2021年10月18日，南方科技大学生命科学学院饶枫课题组和中国科学技术大学生命科学学院王朝课题组合作，在Nature Metabolism在线发表了题为：“5-IP7 is a GPCR messenger mediating neural control of synaptotagmin-dependent insulin exocytosis and glucose homeostasis”的研究论文。报道了一个新的GPCR信使分子：IP7，以及其感应副交感神经信号刺激胰岛素分泌的功能和分子机制。

2021年10月13日，北京大学刘涛团队在Molecular Cell上发表了题为 “Improving the efficiency of CRISPR-Cas12a based genome editing with site-specific covalent Cas12a-crRNA conjugates” 的研究论文。 研究人员从分子视角理解基因组编辑的过程，CRISPR介导的基因组编辑可以认为三个分子反应的结果：CRISPR蛋白切割DNA，crRNA引导找到靶DNA，靶点DNA。针对CRISPR-Cas12a系统基因编辑效率底下的问题，刘涛团队提出了蛋白质核酸共价偶联复合物的设想，既通过生物正交反应实现Cas12a与crRNA的共价交联，从而将基因编辑中Cas12a、crRNA与基因组DNA之间的三分子反应转化为两分子反应，来实现编辑效率的提升。这一策略的核心问题是如何实现Cas12a与crRNA的共价偶联而不影响自身的切割活性。针对这一问题，刘涛团队利用基因密码子扩展技术在Cas12a蛋白上根据晶体结构定点引入含有叠氮把手的非天然氨基酸，利用无铜催化的点击化学反应可以与5’DBCO修饰的crRNA实现定点偶联，开发了共价Cas12a-crRNA蛋白核酸复合物编辑系统（cCas12a）并将其应用于精准基因编辑及CAR-T制备领域（图1）。

2021年11月26日，上海交通大学医学院张良课题组、南京医科大学毕洪凯课题组、美国伊利诺伊大学香槟分校John E. Cronan课题组和上海中医药大学陈红专课题组联合在NatureCommunications上发表了题为“Helicobacterpylori FabX contains a [4Fe-4S] cluster essential for unsaturated fattyacid synthesis”的研究论文。该研究阐明了HP特有的脂肪酸脱氢异构酶FabX对饱和脂肪酰修饰ACP底物的选择性识别和催化调控的化学生物学机制，明确了HP不饱和脂肪酸合成与分泌ROS腐蚀胃黏膜病理功能之间的密切关联，为抗HP创新药物研发提供了科学依据。

2021年9月2日，上海科技大学季泉江团队在Nature Chemical Biology杂志发表了题为Programmed genome editing by a miniature CRISPR-Cas12f nuclease的研究论文。文章系统性表征了一种极小型CRISPR核酸酶—AsCas12f1（仅422个氨基酸）的DNA识别和切割机制，并探究了它作为一种新型基因编辑工具的可能性，成功在细菌和哺乳动物细胞中实现了高效的基因编辑。此研究又一次拓展了CRISPR核酸酶工具库，为开发微型精准基因编辑、表观遗传修饰和治疗工具提供了新的思路。

2021年7月13日在Cell Reports杂志在线发表“Feedback control of PLK1 by Apolo1 ensures accurate chromosome segregation”，细胞动力学教育部重点实验室发掘新着丝粒蛋白Apolo1并揭示细胞更新质量控制机制。针对PLK1激酶在有丝分裂前中期的时空动态特征及其关联的生物学意义，中国科学技术大学姚雪彪/刘行/刘丹合作团队采用真核细胞有丝分裂调控网络基因共进化策略与细胞器时空蛋白质组学方法（Wang et al., 2004; Liu et al., 2020），发现并命名了一个新颖的着丝粒功能蛋白，Apolo1（Adaptor of Polo1）。Apolo1在后生代细胞进化中呈现，并在动物中显示出高保守性。这项工作系统地解析了Apolo1的生物化学功能，揭示Apolo1如何通过动态连接着丝粒蛋白激酶PLK1与磷酸酶PP1γ的互作，为详尽的构-效研究奠定基础。

蛋白质的定点修饰是通过化学反应对蛋白质特定位点进行修饰，从而达到对蛋白质改性或对其进行标记等一系列目的。蛋白质的定点修饰对反应条件严格：反应需要在水相溶液中进行，同时蛋白质其他侧链基团不参与反应。上海交通大学王平特别研究员课题组一直以来致力于蛋白质，多肽的化学合成与修饰。近日，该课题组与中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员课题组合作，发展了一种由仿生的邻醌介导对蛋白N-端进行选择性修饰的方法，并成功将其运用于蛋白质标记，抗HIV药物筛选等领域。

近日，北京大学化学与分子工程学院陈鹏课题组与邹鹏课题组在PNAS上合作发表题为“Spatiotemporally resolved subcellular phosphoproteomics”的论文，利用生物正交剪切反应和化学脱笼策略，构建了可控激活的邻近标记酶，并进一步与磷酸化富集技术相偶联，开发了首个基于生物正交邻近标记的亚细胞磷酸化蛋白质组捕获技术——SubMAPP（Subcellular-specific uncaging-assisted biotinylation and MApping of PhosphoProteome），成功实现了活细胞中亚微米分辨率下的磷酸化蛋白质组捕获，并将其拓展至神经元及活体动物等复杂体系。

2021年4月23日，香港大学化学系李祥课题组在Molecular Cell杂志发表题为“A tri-functional amino acid enables mapping of binding sites for posttranslational modification-mediated protein-protein interactions”的研究论文。在该研究中，作者开发了一种新型三重功能氨基酸ADdis-Cys（图1B）。首先，此氨基酸在修饰位点临近区域的定点引入可以捕捉蛋白质修饰介导的动态的蛋白质相互作用；其次，该氨基酸具有的光交联、装载富集标签、可双向洗脱的特点，亦可将捕获的交联肽段直接用于质谱分析，并在很大程度上简化了分析流程，提高了质谱分析的便捷度（图1C）。

近期中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究组，中国科学院动物研究所刘峰研究组和复旦大学麻锦彪研究组合作发现，m5C通过新结合蛋白Ybx1调控母源mRNA的稳定性，进而调控斑马鱼母源-合子转换及早期胚胎发育进程。相关研究成果在8月6日以RNA 5-methylcytosinefacilitates maternal-to-zygotic transition through preventing maternal mRNAdecay为题在线发表于Molecular Cell杂志。

在国家基金委重大研究计划《生物大分子动态修饰与化学干预》的重点支持下，厦门大学生命科学学院吴乔课题组与林天伟课题组合作在《PNAS》发表了题为《Blocking PPARγ interaction facilitates Nur77 interdiction of fatty acid uptake and suppresses breast cancer progression》的研究论文（2020,117（44）：27412-27422）。该研究揭示了核受体Nur77作为转录因子，在乳腺癌中通过调控脂肪酸吸收和转运基因从而阻断细胞对外源脂肪酸的摄取，进而抑制乳腺癌细胞增殖的信号转导通路，同时也阐明了Nur77在乳腺癌的发生发展中被泛素蛋白酶体降解的机制，并提出了干预策略。

2021年7月28日23时，《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文，该研究由中国科学院上海药物研究所罗成课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳课题组合作完成。该研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并进一步通过分子动力学模拟分析了氯胺酮与受体的结合模式，结合电生理功能实验，阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。

表观遗传调控是生命稳态维持的重要机制。其中，组蛋白乙酰化和机体生理功能及病理表征密切相关。作为组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases，HDACs)家族中的一个成员，SIRT6主要对组蛋白H3K9Ac和H3K56Ac进行去乙酰化，一直是人类衰老、代谢及肥胖、糖尿病、炎症、肿瘤等病理过程研究的明星分子。不同于大部分蛋白需要抑制剂，SIRT6作为组蛋白去乙酰化酶一直期待能有激动剂突破，为延缓衰老、治疗糖脂代谢类疾病及抗肿瘤研究提供新的路径。然而，目前尚未有可用于靶标功能研究和验证的SIRT6小分子激动剂报道。

生物正交反应如点击化学在生物体系的标记和功能调控方面具有重要应用，开发生物正交反应是化学生物学研究中的重要任务和挑战之一。由于生物体系的复杂性，在数以万计的化学反应中，能够在生物相容的条件下发生、并用于复杂生物体系研究中的生物正交反应寥寥无几。

最近一段时间，有关m6A修饰的相关研究可以说是当前整个生命科学领域最热门的方向之一，亮点文章频出，着实让人有些目不暇接。这些工作主要涉及m6A在果蝇性别决定、调节斑马鱼母源mRNA清除、小鼠精子发生、T细胞稳态调控以及抗病毒天然免疫中的重要作用。然而，对于m6A修饰在脊椎动物造血干细胞发育过程中的作用目前并没有相关报道，而且对整个造血干细胞发育过程的动态调控机制来说以现有的认识仍有待完善。9月6日，中科院北京动物所刘峰课题组与北京基因组研究所杨运桂课题组合作，在Nature杂志发表了题为“m6A modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification”的论文，首次发现了m6A修饰对造血干细胞命运决定调控的重要作用，并揭示了相关调控在脊椎动物中的保守性，还将为体外诱导扩增造血干细胞提供了理论指导。该成果全部由我国科研人员在国内独立完成，是世界范围内造血干细胞领域的重要发现。有鉴于此，BioArt特别邀请到了四川大学生物治疗国家重点实验室长期从事血液干细胞研究的胡以国研究员对该工作进行点评，以飨读者

过渡金属离子是非常重要的营养物质，生物体内超过30%的蛋白含有过渡金属离子。其能够作为酶反应的催化中心，或者保持功能蛋白质的结构完整，以及作为信号分子行使功能[1]。金属离子的获取对病原细菌极为重要，是病原菌成功侵入宿主、繁殖自身、导致疾病的关键[2,3]。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种极具危害的革兰氏阳性菌，轻可引起轻微的皮肤化脓感染，重则导致危及生命的重大感染，如伪膜性肠炎、肺炎、全身化脓性感染等[4,5]。研究金黄色葡萄球菌如何侵入人类宿主并引发疾病的机制，对于预防感染和发展相应的治疗手段非常关键。2016年，Science曾报道了一种新的小分子金属螯合剂葡萄胺，由Cnt转运子上游的三个蛋白CntK/L/M合成[6]。进一步研究发现，它能够结合并调节Ni2+、Zn2+、 Co2+ 等过渡金属离子的转运，从而导致金黄色葡萄球菌的致病性。但葡萄胺/金属离子复合物的识别和转运的分子机制尚不清楚。

核糖核酸(RNA)是细胞中基因组转录的产物，包括编码蛋白质翻译的信使RNA (mRNA)和非编码RNA (ncRNA)。这些RNA参与了许多重要的生物学过程，是细胞中必不可少的一类生物大分子。而RNA结合蛋白 (RBP)不仅介导了RNA从生成到降解整个过程的各个步骤，还在RNA参与的其他生物学过程，以及在许多人类疾病中都起着非常重要的作用[1,2]。因此，大规模鉴定RBP是理解RNA转录后调控的前提条件，近年来得到了广泛的关注。目前大规模鉴定RBP的主要方法之一是通过紫外光交联蛋白与RNA，接着利用多数mRNA带有多聚腺苷[poly(A)]尾巴的特点，使用寡聚脱氧胸苷[oligo(dT)]修饰的磁珠捕获、纯化并用质谱对这些RBP进行组学鉴定。这一方法于2012年被开发并应用于人类HeLa [3]及HEK293 [4]细胞系中，随后很快被广泛应用到各类真核生物体系，极大地扩展了我们对于蛋白调控RNA网络的认识和理解[5]。然而，令人遗憾的是，这种方法只适用于鉴定带有poly(A)尾巴的RNA（主要是mRNA）的结合蛋白。大部分的非编码RNA不具有poly(A)修饰，它们的结合蛋白还未被鉴定。

近日，清华大学医学院李海涛研究组在《Cell Research》在线发表题为“Molecular basis for histidine N1 position-specificmethylation by CARNMT1”（CARNMT1催化组氨酸N1位特异性甲基化的分子机制）的研究论文，首次揭示出组氨酸侧链位点特异性甲基化的分子结构基础，提示组氨酸甲基化在修饰调控生物学中的重要性。

近几年来，围绕核酸的一系列新型修饰都是当前表观遗传方向最热门的研究领域之一，其中以研究RNA上的m6A修饰为最盛。就在5天前BioArt还报道了m6A修饰在调节T细胞稳态方面的重要作用（Nature：中美合作首次发现m6A修饰调控T细胞稳态）。尽管过去有研究暗示m6A修饰可能与雄小鼠育性相关联，然而有关研究却并没有很好的展开。那么m6A修饰是否与小鼠精子发生相关呢？8月15日，来自芝加哥大学何川与南京医科大学沈彬合作团队和中科院动物所周琪、李伟与中科院基因组所杨运桂合作团队在Cell Research杂志上“背靠背”发表了有关m6A修饰与精子发生的重要研究成果，首次通过基因敲除小鼠模型深入地研究了m6A甲基化酶以及识别蛋白在调控小鼠精子发生过程中的重要作用，清晰展示了m6A修饰新的重要功能。