5-甲基胞嘧啶（m⁵C）修饰是mRNA上分布广泛的碱基修饰形式之一，杨运桂研究团队早期合作研究建立了RNA m⁵C测序技术，揭示了m5C修饰在哺乳动物细胞和组织mRNA的分布图谱规律及其通过细胞核内结合蛋白ALYREF调控mRNA出核作用机制（Yang et al. Cell Research 2017）。但对于进入细胞质内的含有m⁵C修饰的mRNA的命运决定及其在生理和病理中的调控作用目前尚不清楚。

近日，杨运桂团队联合中山大学肿瘤医院周芳坚团队、谢丹团队和中科院生化细胞所黄旲团队合作研究，发现m⁵C通过细胞质内新结合蛋白YBX1调控mRNA的稳定性，进而调控膀胱癌的增殖和转移。相关研究成果以5-methylcytosine promotes pathogenesis of the bladder cancer through stabilizing mRNAs为题在线发表于Nature Cell Biology杂志。

研究团队首先绘制了膀胱癌组织中mRNA上的m⁵C单位点图谱，发现癌症通路相关基因的mRNA倾向于高甲基化修饰，随着膀胱癌分级、淋巴结转移的疾病进展，相关原癌基因mRNA m⁵C甲基化水平逐渐升高。利用Oligo-pulldown结合质谱、蛋白解构技术和高通量测序技术发现了细胞质内新的m⁵C结合蛋白YBX1，W65是YBX1识别mRNA m⁵C的关键氨基酸，并且YBX1以m⁵C依赖的方式调控mRNA稳定蛋白ELAVL1的RNA结合能力。相比于癌旁组织，m⁵C甲基转移酶NSUN2和m⁵C结合蛋白YBX1在膀胱癌组织中高表达。进一步通过体内、体外小鼠成瘤和转移实验及高通量测序技术，证明了NSUN2和YBX1以m⁵C依赖的方式促进HDGFmRNA的稳定性并最终促进膀胱癌肿瘤的增殖和转移。

该研究揭示了mRNA甲基化调控实体瘤膀胱癌发生的分子机制，为膀胱癌预防和治疗提供了新的研究方向；在新的层面上揭示了mRNA 甲基化修饰作为新的调控手段调控肿瘤的发生，这种转录后修饰可能在其它肿瘤疾病中也可能发挥着重要作用。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金 “生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划、中国科学院前沿部署及战略性先导科技专项等基金资助。

Regulatory landscape of the NSUN2/YBX1-m5C-HDGF signaling axis in promoting the pathogenesis of UCB.