呼吸道合胞病毒（RSV）是幼儿和老年人毛细支气管炎和肺炎的主要原因。目前尚无获批的RSV特异性治疗小分子药物。

2024年6月10日，广州实验室/广州医科大学陈新文、彭伟及商锦赛共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Farnesyltransferase inhibitor lonafarnib suppresses respiratory syncytial virus infection by blocking conformational change of fusion glycoprotein”的研究论文，该研究通过高通量抗病毒筛选，发现了一种口服药物，即戊烯酰化抑制剂lonafarnib，它显示出对RSV融合过程的有效抑制作用。在HEp-2和人原代支气管上皮细胞(HBEC)中，Lonafarnib表现出对RSV A和B基因型的抗病毒活性和较低的细胞毒性。

添加时间和假病毒试验表明，lonafarnib可抑制RSV进入，但具有法尼基转移酶非依赖性抗病毒功效。冷冻电子显微镜显示，lonafarnib与RSV F亚稳态融合前构象中心腔内的三对称口袋结合。与lonafarnib相互作用的RSV F位点的突变体对lonafarnib表现出耐药性，但对中和单克隆抗体帕利珠单抗仍然完全敏感。此外，lonafarnib剂量依赖性地降低了BALB/c小鼠中RSV的复制。总的来说，lonafarnib可能是RSV感染的潜在融合抑制剂。

呼吸道合胞病毒（RSV）可引起婴幼儿严重的细支气管炎和肺炎。吸道合胞病毒还会导致老年人和免疫功能低下的成年人患呼吸道疾病。到目前为止，还没有批准用于治疗RSV感染的小分子药物。利巴韦林是一种靶向RNA复制和转录的广谱核苷类似物，已被批准用于RSV治疗。由于其不良副作用和功效，不再推荐使用。帕利珠单抗是一种中和单克隆抗体，已用于重症RSV疾病风险最高的婴儿。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局 （FDA）批准Nirsevimab用于婴幼儿，仅用于预防RSV引起的下呼吸道感染（LRTI）。鉴于与RSV相关的负担，迫切需要开发治疗方法。

RSV是肺病毒科的一种包膜病毒，具有负义的单链RNA基因组，靶向人类气道中的纤毛支气管上皮细胞。RSV进入宿主细胞包括多步骤过程，通常涉及病毒粒子的表面糖蛋白与人核仁素和胰岛素样生长因子1受体的细胞受体的结合。融合（F）糖蛋白对于进入和细胞间融合至关重要。RSV F被翻译为无活性前体蛋白（F0），其由宿主细胞弗林蛋白酶样蛋白酶蛋白水解处理以产生三个片段（F1、F2 和 pep27）。F1亚基N末端的疏水保守结构域（称为融合肽（FP））被认为参与膜融合过程。

lonafarnib 对 BALB/c 小鼠 RSV 感染的体内疗效（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

活性F是两种二硫键连接的F2-F1异二聚体的三聚体，在病毒包膜和感染细胞表面表达。RSV F通过利用两种截然不同的状态之间的折叠能量差异来合并病毒粒子和细胞膜。因此，抑制融合过程中交换的两种状态可以预防RSV感染，并可以作为治疗干预的靶点。

小分子融合抑制剂可有效抑制病毒侵袭。目前，AK0529，JNJ-53718678，RV521和GS-5806是体外和体内最有效的 RSV 融合抑制剂，正在临床上开发用于 RSV 感染治疗。特别是，AK0529最近在III期疗效试验中被证明对RSV感染有效。这些抑制剂可阻断融合前至融合后F的构象变化，从而干扰RSV感染。

Lonafarnib是一种口服活性抑制剂，已用于通过靶向法呢基转移酶治疗Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）和丁型肝炎病毒（HDV）感染。通过抗病毒高通量筛选，发现lonafarnib是RSV的抑制剂，研究广泛表征了lonafarnib在体外和体内的抗病毒活性和作用机制。此外，冷冻电子显微镜（cryo-EM）显示lonafarnib与融合前F结合。使用 RSV F 介导的细胞间融合研究鉴定了 F 蛋白中降低对 lonafarnib 易感性的突变。总的来说，研究数据表明，lonafarnib 是一种 RSV 感染抑制剂，会损害病毒融合过程。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01858-5