中枢神经系统(CNS)和免疫系统之间的串扰最近获得了越来越多的关注；然而，中枢神经系统损伤后先天免疫和适应性免疫之间的相互作用仍不清楚。

2025年5月5日，海军军医大学Liu Wei、Zhou Xuhui、南京医科大学Cai Weihua共同通讯在Neuron（IF=14.7）在线发表题为“Metabolic reprogramming through histone lactylation in microglia and macrophages recruits CD8+ T lymphocytes and aggravates spinal cord injury”的研究论文，该研究表明小胶质细胞和巨噬细胞通过组蛋白乳酸化进行代谢重编程，招募CD8+T淋巴细胞，加重脊髓损伤。

在这里，使用单细胞RNA测序，研究人员在脊髓损伤(SCI)患者的脑脊液和受伤小鼠的脊髓中发现了CD8+ T淋巴细胞的积聚，从而表明神经功能不良。此外，通过基因或药物阻断策略，发现来源于损伤激活的小胶质细胞和巨噬细胞(IAMs)的CXCL16趋化因子募集CXCR6+ CD8+ T细胞，并进一步促进SCI后的神经元损失。从机制上讲，IAMs的糖酵解重编程增强了组蛋白乙酰化介导的Cxcl16转录，而通过Pkm2缺失抑制糖酵解部分逆转了这种效应。值得注意的是，用Rutin对CXCL16-CXCR6轴进行药理学干预促进了脊髓损伤后的运动恢复。该研究强调了糖酵解重编程的IAM衍生的CXCL16趋化因子在调节先天/适应性免疫轴失调中的重要作用，并揭示了几种潜在的治疗策略。

脊髓损伤(SCI)是一种严重的神经系统疾病，会导致持续和严重的运动和感觉缺陷。脊髓损伤后，血脊髓屏障(BSCB)被破坏，外周免疫细胞(包括骨髓来源的单核细胞和淋巴细胞)渗透。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的固有免疫细胞，对神经发育和维持CNS体内平衡至关重要，并在受到CNS微环境刺激后参与固有免疫反应。小胶质细胞与单核细胞来源的巨噬细胞一起启动了神经炎症反应。 构成SCI后的先天免疫，具有促进组织修复或加剧继发性损伤的双重潜力。尽管损伤激活的小胶质细胞和巨噬细胞(IAMs)促进的先天免疫反应以及SCI中随后的神经炎症的作用已得到广泛研究，但适应性免疫的作用及其与先天免疫反应的相互影响仍不清楚。

中枢神经系统和免疫系统之间的交流失调越来越被认为是神经系统疾病的关键因素。最近的一项研究强调了脊髓损伤患者病变核心的外周T淋巴细胞浸润增加，从而表明了脊髓损伤发展中的适应性免疫。以单细胞分辨率绘制脊髓和免疫细胞的状态和功能，增强了对脊髓损伤生物过程的理解，并可能为脊髓损伤治疗提供新的见解。尽管如此，对脊髓损伤背景下中枢神经系统和先天或适应性免疫之间的相互作用的理解仍然有限。

机理模式图（图源自Neuron）

代谢重编程是小胶质细胞和巨噬细胞响应炎症刺激的一个关键特征，涉及生物能途径的转变，以满足细胞代谢能量需求。这种代谢过程通常涉及糖酵解的上调，从而能够快速产生ATP和大量产生糖酵解代谢物，并可能增强免疫功能。尽管小胶质细胞和巨噬细胞的代谢功能障碍与各种神经退行性疾病有关，但其在SCI中的作用仍未得到充分探索。作为糖酵解的代谢产物，由丙酮酸盐还原产生的乳酸盐在中枢神经系统中特别丰富。在分泌到细胞外空间后，乳酸盐作为信号分子发挥作用，或者被其他细胞作为能量来源吸收和使用。有趣的是，最近的研究揭示了乳酸盐通过组蛋白乳酸化参与表观遗传调节，从而表明其对基因转录的直接调节作用。鉴于这些见解， SCI后IAMs中的代谢重编程和代谢对表观遗传学的影响可能为增强免疫功能和潜在改善SCI治疗中的免疫治疗结果提供机会。

该研究确定了克隆扩增的CD8+ T淋巴细胞的明显浸润与SCI后人类患者和小鼠模型中较差的神经元存活和功能恢复相关。此外，研究结果揭示了IAM衍生的趋化因子(C-X-C基序)配体16 (CXCL16)在募集趋化因子(C-X-C基序)受体6 (CXCR6)+ CD8+ T细胞中的关键趋化作用，从而显著促进SCI进展。从机制上讲，糖酵解重编程的IAMs产生高水平的乳酸，从而导致组蛋白乳酸化增加和随后Cxcl16转录的上调，并导致损伤后细胞毒性CD8+ T细胞的积聚。值得注意的是，通过CD8+ T细胞消融、趋化轴的遗传或药理学阻断以及糖酵解的抑制，这项研究为SCI提供了有希望的治疗策略。总的来说，该研究强调了一个适应性不良的先天/适应性免疫轴，其中CXCR6+ CD8+ T细胞由来自糖酵解重编程IAMs的CXCL16趋化因子募集，在CNS损伤后的神经免疫串扰中起重要作用。

参考信息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00259-4