翻译后修饰琥珀酰化在恶性肿瘤发生中起着关键作用，但其对肝细胞癌（HCC）发病机制和治疗耐药性的作用机制尚不清楚。

2025年11月7日，四川大学杨家印、石毓君及吕涛共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“KAT2A-driven succinylation of SRSF11 enforces spliceosome-mediated RAD52 splicing to promote homologous recombination and radioresistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究系统地证明了剪接因子SRSF11在HCC进展中发生了功能性的琥珀酰化。在机制上，赖氨酸乙酰转移酶2A （KAT2A）直接与SRSF11相互作用，催化其在赖氨酸419位点（K419）的琥珀酰化，从而增强体外和体内肝癌模型的DNA损伤修复能力。

结构和功能分析表明，K419琥珀酰化稳定srsf11剪接体相互作用，通过增强前mRNA结合促进RAD52外显子10的inclusion过程。这种外显子特异性剪接事件保留了同源重组（HR）修复所必需的RAD51结合域，最终促进了RAD52-RAD51二聚体的组装和HR介导的基因组稳定。在临床上，SRSF11表达升高与HCC患者HR活性升高、放射耐药和生存率降低相关。值得注意的是，KAT2A-SRSF11轴的遗传破坏使HCC细胞对辐射诱导的凋亡敏感。总之，该研究结果表明，琥珀酰化是HCC中连接选择性剪接和DNA修复保真度的一种新的调节机制，同时提出了在晚期HCC中靶向治疗该途径以克服放射耐药的建议。

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要形式，是全球癌症死亡率的第三大原因，由于频繁的晚期诊断和术后复发，其5年生存率低于20%。尽管联合免疫治疗和抗血管生成方案改善了结果，但4年总生存率仍然限制在25.2%。近年来，放射治疗策略-特别是立体定向放射治疗和钇-90放射栓塞-在晚期HCC大血管侵袭或转移患者中显示出减少复发和延长生存期的疗效。然而，内在耐药性限制了持久的临床反应，强调了描述新的耐药机制和治疗脆弱性的必要性。

基因组不稳定性是由缺陷DNA损伤反应（DDR）驱动的癌症标志，通过异常的细胞周期控制和易出错的修复使恶性进展成为可能。在DNA损伤中，双链断裂（DSBs）对基因组完整性构成最严重的威胁，涉及两种主要的修复途径：非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。NHEJ是一个快速的过程，不涉及使用同源模板进行修复。相比之下，局限于S/G2期的HR通过RAD51介导的同源定向合成确保了高保真修复，这需要依赖BRCA1/2的RAD51丝组装和RAD52促进的链入侵。然而，肿瘤细胞利用这些DDR途径来逃避辐射诱导的致死性，但控制修复保真度的调节机制仍未完全解决。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

新出现的证据表明，琥珀酰化是一种保守的翻译后修饰（PTM），涉及赖氨酸残基与琥珀酰基的结合，是致癌过程的关键调节剂和癌症的重要潜在治疗靶点。这种动态修饰是由琥珀酰转移酶和去琥珀酰化酶，如肉碱棕榈酰转移酶1A （CPT1A）、K（赖氨酸）乙酰转移酶2A （KAT2A）、组蛋白乙酰转移酶1 （HAT1）和P300协调的。由于大量的质量/电荷扰动，琥珀酰化引起深刻的结构和功能蛋白质改变。近年来，许多研究表明，肿瘤中的DNA损伤修复过程受到PTMs的严格调控。虽然最近的一项研究将琥珀酰化与DDR过程中的核小体不稳定联系起来，但其在治疗性耐药中与DSB修复途径的机制相互作用仍未被探索。

基于之前鉴定的富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子11 （SRSF11）是HCC增殖调节剂，研究人员在此证明SRSF11是HCC中关键的琥珀酰化底物。从机制上讲，KAT2A催化SRSF11在赖氨酸419 （K419）上的琥珀酰化，增强剪接体的招募。这一剪接事件保留了RAD51结合域，使RAD52-RAD51二聚化能够驱动HR介导的修复和辐射抗性。KAT2A-SRSF11轴的遗传破坏诱导RAD52外显子10跳变，消除了RAD51的相互作用，并使HCC细胞对辐射敏感。总之，该研究确定了琥珀酰化是HCC剪接介导的DDR的主要调节因子，同时提议KAT2A-SRSF11-RAD52环路作为克服放射耐药的治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02458-7