染色体不稳定性是侵袭性癌症的标志，其特征在于微核的存在。有丝分裂中染色体重排错误导致形成微核，它是与主核空间分离的细胞质小结构，含有滞后染色体或染色体片段。与细胞的主核不同，微核经常发生不可修复的破裂和崩溃。微核包膜的不可逆崩解是肿瘤进展中的中心事件。微核崩溃将微核DNA释放到胞质溶胶中，导致DNA损伤、染色体重排和基因组不稳定，从而促进癌症进展。微核的破裂还激活了先天免疫系统的一个组成部分，激活cGAS-STING炎症信号通路，重塑肿瘤免疫微环境，促进转移。
微核包膜的崩解往往不可逆，正常的核膜修复机制不能正常发挥作用。微核崩解触发的下游生物学过程得到很多关注，然而微核包膜的破裂和修复阻滞的分子机制尚不清楚。近日，Science同期发表了两篇研究论文：Micronuclear collapse from oxidative damage和 A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements。来自两个团队的研究分别发现了CHMP7和p62的异常引发微核核膜破裂和修复缺陷，而微核附近的线粒体释放活性氧则是引起CHMP7和p62病理行为的关键因素。
哺乳动物细胞进化出了一套行之有效的机制来修复核膜。一种机制涉及屏障-自整合因子（BAF）蛋白的激活，该蛋白在核破裂时，招募破裂位点的内质网（ER）膜来修复损伤。此外，BAF与核膜蛋白LEMD2（LEM结构域-含蛋白2）和emerin相互作用，促进ESCRT-III复合物的亚基CHMP7的募集到破裂位点。
ESCRT复合物是一组蛋白质，在几个重要的细胞过程中起着至关重要的作用，这些过程需要膜重塑，包括对膜蛋白进行降解、辅助细胞分裂、修复质膜损伤和修复核膜。它由四个主要亚复合物——ESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II和ESCRT-III——以及相关的辅助蛋白组成。CHMP7是一种支架蛋白，促进ESCRT-III复合物在核膜上组装以密封膜。然而，在微核中，BAF和ESCRT-III核修复机制是无效的。BAF富集在微核包膜断裂位点，但由于不明原因未能密封膜。值得注意的是，存在于破裂微核中的CHMP7和其他ESCRT-III组分也不参与正常的修复过程；相反，它们的不受限制的积累有助于微核崩溃。
在Bakhoum团队研究中，作者观察到线粒体在微核附近丰富分布，线粒体和微核的接触增加，他们猜测线粒体ROS是诱发微核破裂的主要因素。多重的交叉检验研究表明ROS的增加抑制了正常的微核输出，导致CHMP7支架蛋白在微核膜内过度积累。此外，ROS诱导的CHMP7氧化触发了它的寡聚化和与核膜蛋白LEMD2的异常结合，导致微核膜的变形和破裂。
Santaguida团队的研究比较了微核和主核的蛋白质组成，以鉴定选择性作用于微核的蛋白质，因此可能参与微核包膜破裂和修复。他们发现，p62/sequestosome 1（SQSTM1）受体蛋白（以下简称p62）在微核中富集并调节微核完整性。该蛋白是自噬途径的关键组成部分——细胞分解和清除旧的、受损的或异常的蛋白质或其他细胞部分的正常过程。这项研究发现，附近线粒体释放的ROS诱导p62聚集，随后抑制ESCRT-III复合物的修复活性。
在典型的自噬途径中，p62的受体选择性地识别和结合其靶点蛋白，基于靶点的泛素化启动一系列事件，最终导致溶酶体降解靶点蛋白。出乎意料的是，Santaguida团队的研究发现，尽管微核膜上存在大量的泛素化蛋白，但p62对这些蛋白的识别并不会导致整个微核的降解。相反，p62聚集促进自噬介导的CHMP7和其它ESCRT-III组分的降解。因此，ESCRT-III修复复合物的耗竭导致膜修复效率低下。
综上所述，Bakhoum团队和Santaguida团队均观察到线粒体和微核的“亲密接触”，线粒体释放的ROS是引发CHMP7和p62的寡聚化，引起核膜破裂和修复缺陷的上游因素。线粒体和微核的关系值得进一步的深入探察。
同期Science发表评论：Micronuclear collapse mechanisms in cancer。评论提到了解微核破裂和崩溃背后的复杂机制，特别是CHMP7和ESCRT-III复合物的作用，为理解与微核存在、基因组不稳定和炎症相关的癌症进展的分子事件提供了重要的见解。值得注意的是，这些研究为p62在肿瘤进展中的报告作用增加了重要的见解。进一步研究微核与线粒体之间的相互作用可以揭示有关细胞应激反应和癌症发病机制的更多见解。通过探索这些机制，可以更好地理解有助于侵袭性癌症行为的细胞过程，这可能会导致新的治疗和预防途径。
原文链接：
1. https://doi.org/10.1126/science.adj8691
2. https://doi.org/10.1126/science.adj7446