淀粉样原纤维是一种与多种神经退行性疾病密切相关的蛋白质聚合物的病理状态。多糖在识别淀粉样原纤维和介导其致病性中起着重要作用。然而，淀粉样蛋白-多糖相互作用的机制仍然难以捉摸，它对形成的原纤维的结构和病理的影响仍不清楚。

2024年10月17日，中国科学院上海有机化学研究所刘聪、俞飚共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology（IF=12.5）在线发表题为“Time-course remodeling and pathology intervention of α-synuclein amyloid fibril by heparin and heparin-like oligosaccharides”的研究论文，该研究揭示了肝素及肝素样寡糖对α-突触核蛋白淀粉样纤维的时间重塑及病理干扰作用。

在这里，研究人员使用冷冻电镜分析了成熟α-突触核蛋白（α-syn）原纤维与聚合肝素和肝素样低聚糖结合后的原子结构、纤维结构，包括螺旋扭曲和α-syn的构象，随着时间的推移在肝素结合后发生变化，而不是低聚糖。硫酸化模式和糖单位的数目对结合很重要。同样，带负电荷的生物聚合物通常与淀粉样蛋白原纤维相互作用，包括tau和各种α-syn多态性，导致其构象的改变。此外，类肝素寡糖不仅可以阻断神经元对α-syn原纤维的摄取和增殖，还可以抑制α-syn纤维的形成。这项工作证明了肝素和生物聚合物在重塑淀粉样原纤维中的独特活性，并表明了肝素样低聚糖的药物潜力。

淀粉样原纤维是脑内不溶性沉积物的主要蛋白质成分，是许多神经退行性疾病的病理标志，如帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症。此外，淀粉样蛋白原纤维与糖类、金属离子和核酸等非蛋白组分广泛相互作用，在大脑中形成异质聚集体。糖类，尤其是带负电荷的糖胺聚糖（GAGs），在介导淀粉样蛋白增殖和细胞识别中起着重要作用。细胞表面的GAGs如硫酸肝素（HS）与淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块共定位，并在AD中调节Aβ聚集。在细胞质沉积物中也发现了HS，如PD脑中富含α-突触核蛋白（α-syn）的路易小体和AD脑中富含tau的神经原纤维缠结。前期研究表明，与HS结构相关的肝素能够以单体状态与α-syn、A β、tau和TAR DNA结合蛋白相互作用，促进这些淀粉样蛋白形成多态纤维结构。然而，HS与形成的淀粉样蛋白原纤维相互作用的机制以及这种相互作用对淀粉样蛋白结构的影响尚不清楚。

肝素重塑α-syn原纤维的冷冻电镜结构（图源自Nature Structural & Molecular Biology）

在这里，通过使用冷冻电子显微镜 （cryo-EM），研究人员发现肝素与形成的α-syn淀粉样蛋白原纤维的结合逐渐改变了原纤维的局部构象和整体螺旋扭曲。此外，多种生物聚合物具有结合和调节已形成淀粉样蛋白原纤维构象的能力。通过筛选一系列肝素衍生的低聚糖，获得了可以与肝素竞争原纤维结合的低聚糖。冷冻电镜结构进一步表明，这些寡糖对原纤维结构没有影响。此外，与肝素类似，寡糖可以减弱α-syn预制原纤维 （PFF）诱导的大鼠原代神经元中的病理聚集。然而，与肝素不同的是，寡糖没有促进异常α-syn聚集的缺陷，但可以减少α-syn聚集。该研究表明，当与淀粉样原纤维相互作用时，肝素而不是肝素样寡糖能够重塑原纤维结构，而肝素样寡糖显示出作为治疗神经退行性疾病的候选药物的潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01407-2