管家U1小核RNA（snRNA）主要位于细胞核中，这对于RNA剪接至关重要。
2025年10月22日，中国医学科学院苏州系统医学研究所马烽、江苏省碳基功能材料与器件高技术重点实验室Yin Lichen共同通讯在Cell Reports上在线发表题为“Nuclear U1 snRNA facilitates the dimerization of hnRNPA2B1 to enhance anti-DNA viral innate immunity”的研究论文。研究表明在DNA病毒HSV-1感染期间，七个U1基因和成熟的U1snRNA在核质中上调。U1的过表达在体外和体内促进了针对HSV-1感染的抗病毒免疫，而通过口服递送siRNA敲低U1会减弱小鼠的抗DNA病毒反应。
进一步研究显示，髓系细胞特异性U1敲入（U1mKI）小鼠的巨噬细胞具有更强的抗病毒免疫活性；过继转移U1mKI小鼠的巨噬细胞或口服递送U1，均可有效保护小鼠抵御HSV-1感染。机制层面，U1可与核内DNA传感器异质核核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）相互作用，促进其发生二聚化、核质转运，并激活下游TBK1-IRF3信号通路，最终在HSV-1感染期间增强I型干扰素的诱导产生。本研究揭示了核U1在增强宿主抗DNA病毒先天免疫中的全新功能，同时为防控DNA病毒感染提供了潜在策略。
宿主细胞的模式识别受体（PRR）识别病原体相关分子模式（PAMP）是一种进化保守的机制，可触发I型干扰素（IFN-I）依赖性抗病毒先天免疫的激活。在感染过程中，病毒DNA被DNA传感器识别。虽然已经鉴定出许多DNA传感器，但干扰素基因刺激剂（STING）是大多数DNA传感途径的关键枢纽蛋白。STING介导TANK结合激酶1-干扰素调节因子3（TBK1-IRF3）激活，随后触发IFN-I的产生，从而诱导IFN刺激基因（ISG）和抗病毒作用。
与胞质DNA传感器不同，hnRNPA2B1已被公认为核病毒DNA传感器。在细胞核复制DNA病毒时，细胞核定位的hnRNPA2B1识别病毒DNA，同源二聚体化，从而易位到细胞质以激活TBK1-IRF3信号轴，从而产生IFN-I。作为RNA结合蛋白（RBP）hnRNP家族的成员，hnRNPA2B1还参与并协调各种分子事件。此外，RBPhnRNPA2B1参与调节多种肿瘤的发展。然而，尚未鉴定出与hnRNPA2B1结合并调节hnRNPA2B1启动的抗病毒先天免疫的管家ncRNA。
管家基因编码的U1小核RNA（snRNA）与hnRNPA2B1类似，主要定位于细胞核，是丰度最高的snRNA，参与前体mRNA剪接。其编码基因超过100个，呈多基因座表达特征。U1snRNA的异常表达、突变及定位异常与阿尔茨海默病和癌症的发生密切相关。此外，这些高度保守的分子是U1小核糖核蛋白（snRNP）的核心组分，而U1snRNP曾被认为是自身免疫反应的被动靶点。在系统性红斑狼疮（SLE）患者体内发现的U1snRNP自身免疫复合物中，U1snRNA可作为toll样受体7（TLR7）的内源性“自身”配体，诱导浆细胞样树突状细胞（pDC）产生IFN-I。类似地，U1snRNP中的U1snRNA可激活先天免疫细胞中的TLR7和TLR8，促使其分泌大量IFN-I。由此可见，U1snRNA是TLR3或TLR7的潜在内源性配体，可激活先天免疫信号。但目前对U1snRNA在调控宿主抗病毒先天免疫及控制病毒感染性疾病中的作用仍知之甚少。
此前研究发现，U1snRNA的假基因RNVU1-18在RNA病毒感染期间显著上调，其可通过在细胞质中与三联基序蛋白25（TRIM25）相互作用，正向调控视黄酸诱导基因I（RIG-I）信号的激活。这表明细胞质中的U1snRNA在调控宿主抗RNA病毒先天免疫、限制RNA病毒感染中发挥作用。但U1snRNA主要定位于细胞核，目前尚不清楚核内U1snRNA是否也能调控抗病毒先天免疫应答，尤其是针对在核内复制的DNA病毒引发的抗病毒免疫。鉴于hnRNPA2B1与U1snRNA均主要定位于细胞核，且在剪接等核内过程中存在功能关联，探究U1snRNA是否调控抗DNA病毒免疫具有重要意义。同时，评估体内过表达或敲低U1snRNA在疾病治疗中的潜在应用价值也十分必要。
本研究证实，U1snRNA可通过促进hnRNPA2B1依赖性IFN-I的产生，正向调控抗DNA病毒先天免疫。体外与体内实验均显示，U1snRNA过表达可增强针对HSV-1感染的抗病毒先天免疫应答，而U1snRNA敲低则会削弱宿主的抗DNA病毒先天免疫。髓系细胞特异性U1敲入（U1mKI）可在体内增强抗病毒应答并抑制HSV-1感染；U1mKI小鼠的巨噬细胞具有更强的抗病毒免疫应答，过继转移该巨噬细胞可保护小鼠抵御HSV-1感染。机制上，U1snRNA通过与hnRNPA2B1相互作用，促进其发生二聚化、核质转运及下游TBK1-IRF3信号通路的激活，进而增强IFN-I的产生。本研究揭示了核内U1snRNA在增强抗DNA病毒先天免疫中的全新功能，为防控DNA病毒感染提供了潜在策略。
图1 图形摘要（摘自Cell Reports ）
参考消息：10.1016/j.celrep.2025.116462