继发性肺炎是脓毒症诱导的免疫抑制（SII）的常见并发症，与肺泡巨噬细胞（AM）功能障碍密切相关，主要是由于糖酵解活性受损。然而，潜在的分子机制仍不清楚。

2025年11月3日，南华大学吴旭、刘文捷、首都医科大学基础医学院张须龙共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Type II Alveolar Epithelial Cells Promote Sepsis-Induced Immunosuppression in Alveolar Macrophages via Exosomal lncRNA Rmrp Release”的研究论文，研究发现盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症模型中，Ⅱ 型肺泡上皮细胞（AEC-Ⅱs）来源的外泌体携带线粒体 RNA 加工内切核酸酶（Rmrp）的 RNA 成分，会导致肺泡巨噬细胞出现糖酵解缺陷和免疫耐受。在AEC-II或AM中靶向消耗Rmrp可缓解CLP后48小时铜绿假单胞菌感染引起的SII和继发性肺炎。机制上，Rmrp与RNA结合蛋白锌指蛋白36（ZFP36）相互作用并抑制泛素化和降解。这导致ZFP36上调，随后通过与3'非翻译区中富含AU的元件结合，加速6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3（Pfkfb3）mRNA的衰变。Pfkfb3 mRNA的降解导致糖酵解受损并抑制脓毒症后AM的免疫反应。此外，研究发现外泌体Rmrp水平与AM免疫耐受和脓毒症患者的预后相关。这些发现凸显了AEC-II衍生的外泌体Rmrp在SII和继发性肺炎发病机制中的关键作用。该研究表明，外泌体Rmrp可以作为临床环境中预测和管理SII的生物标志物。

败血症是一种危及生命的综合征，其特征是对感染的全身炎症反应失调，可由多种因素引发。然而，针对炎症的疗法在很大程度上未能改善患者的预后。相比之下，脓毒症诱导的免疫抑制（SII）会导致免疫功能障碍，使患者极易继发感染，并导致再住院率和死亡率较高。继发性肺炎是SII的常见并发症，是脓毒症患者死亡的主要原因之一。尽管具有很高的临床相关性，但驱动SII和继发性肺炎的机制仍然知之甚少，并且仍然缺乏有效的干预措施。因此，迫切需要确定可靠的生物标志物和治疗靶点来减轻SII，以改善脓毒症的结果。

SII的特征是免疫效应细胞功能受损和免疫抑制途径过度激活。肺泡巨噬细胞（AM）是肺部重要的先天免疫细胞，负责重要的免疫功能。脓毒症中，AM功能严重受损，吞噬能力降低和抗炎细胞因子产生增加就证明了这一点。AM功能的恢复可缓解脓毒症的继发性肺炎，凸显了AM作为治疗剂的潜力。激活后，巨噬细胞经历从线粒体氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢转变，这种代谢重编程对于支持AM的炎症反应和病原体清除能力至关重要。然而，脓毒症后AM的糖酵解功能障碍有据可查，增强AM糖酵解已显示出恢复免疫功能的希望，表明靶向糖酵解可能为解决SII和继发性肺炎提供治疗途径。然而，脓毒症期间AM中葡萄糖代谢重编程的分子机制仍然知之甚少。

II型肺泡上皮细胞（AEC-IIs）是肺泡结构的重要组成部分，负责表面活性剂的产生、肺泡液量的调节、肺先天免疫反应的调节以及损伤后上皮修复的促进。AEC-II功能障碍与多种肺部疾病有关，AEC-II在脓毒症后肺损伤的发病机制中也至关重要，并且可以影响疾病结果。然而，AEC-IIs在调节SII和继发性肺炎中的确切作用仍不清楚。由于解剖学上的接近性，AEC-II和AM会进行广泛的串扰，这主要是由外泌体介导的，外泌体是直径为30至150nm的细胞外囊泡。在健康条件下，AEC-IIs通过外泌体介导的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的信号传导调节肺泡中的AM密度，而增材制造负责清除AEC-II产生的多余表面活性剂。在病理状态下，细胞间通讯被破坏，外泌体在调节肺部炎症中起着关键作用。然而，AEC-II来源的外泌体在脓毒症期间调节AM糖酵解和免疫功能中的作用仍不清楚。

外泌体的生物学功能主要由其携带的内容物决定，包括长链非编码 RNA（lncRNAs）等多种核酸。长链非编码RNA 是指长度超过200 个核苷酸的非编码RNA，通过与蛋白质和其他RNA 相互作用，在转录和转录后水平调控基因表达。长链非编码RNA 在外泌体中高度富集，在介导细胞间通讯中发挥关键作用，参与调控肺、心、肝、脑、肾等器官的损伤。外泌体长链非编码RNA 是脓毒症进展的关键调控因子，提示其具有作为生物标志物和治疗靶点的潜力。尽管已有多项研究探讨了长链非编码RNA 在脓毒症诱导免疫抑制中的作用，但外泌体长链非编码RNA 在脓毒症诱导免疫抑制调控中的作用仍有待深入研究。

外泌体Rmrp与脓毒症患者的AM免疫耐受和预后相关（摘自Advanced Science）

在这项研究中证明AEC-II来源的外泌体会驱动败血症后AM的糖酵解缺陷和免疫功能障碍，从而加剧SII和继发性肺炎。研究确定了一种lncRNA，即线粒体RNA加工核酸内切酶（Rmrp）的RNA成分，是负责调节AM糖酵解的关键外泌体货物。进一步研究发现，Rmrp与锌指蛋白36（ZFP36）结合并稳定，促进6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3（PFKFB3）mRNA的降解，抑制AM糖酵解。靶向抑制AM中的Rmrp显着缓解了小鼠模型中的SII和继发性肺炎。研究还观察到脓毒症患者AM的外泌体Rmrp水平与免疫抑制之间存在正相关关系，这表明它有可能作为脓毒症不良预后的预后标志物。这些发现为了解AEC-II衍生的外泌体Rmrp在SII和继发性肺炎发病机制中的作用提供了新的见解，并强调Rmrp是改善脓毒症预后的一个有前途的治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202500376