在记忆再巩固过程中消除创伤记忆是治疗创伤后应激障碍(PTSD)的一种有前景的恢复-消除策略。

2024年7月19日，华中科技大学田波、张培共同通讯在Neuron (IF=15)在线发表题为“Ketamine ameliorates post-traumatic social avoidance by erasing the traumatic memory encoded in VTA-innervated BLA engram cells”的研究论文，该研究表明氯胺酮通过消除VTA支配的BLA印迹细胞编码的创伤记忆来改善创伤后社会回避。

在这里，研究人员建立了一个急性社会失败应激(SDS)小鼠模型，具有短期和再暴露诱发的长期社会回避。SDS相关的创伤记忆被确定存储在基底外侧杏仁核(BLA)印迹细胞中。亚麻醉剂量氯胺酮在再暴露时间窗内(而不是超过时间窗)单次腹腔注射可显著缓解SDS诱导的社会回避，从而降低再激活的BLA印迹细胞的活性和数量。此外，激活或抑制从腹侧被盖区到BLA的多巴胺能投射有效地模拟或阻断氯胺酮再次暴露的治疗效果，并且依赖于多巴胺D2受体。单细胞RNA测序显示，再次暴露于氯胺酮引发了BLA中记忆相关通路的显著变化。总之，该研究促进了对氯胺酮如何减轻创伤后应激障碍症状的理解，并为开发更有效的创伤相关疾病治疗方法提供了有希望的途径。

早期的生活经历对人有至关重要的影响。创伤经历往往导致情绪和行为障碍，甚至疾病，如创伤后应激障碍(PTSD)。创伤后应激障碍的特征是无法抹去创伤记忆，通常导致对创伤线索的高度敏感性，这可能导致发病率。创伤后应激障碍患者倾向于避免可能使他们想起创伤经历的情况或事件，这可能引发回避行为，增强恐惧和过度唤醒反应。PTSD最常用的行为心理疗法之一是再暴露疗法。为了逐渐减弱与创伤记忆相关的负面情绪反应，实验对象在一个安全的环境中反复暴露于原始创伤事件的线索。虽然再暴露疗法在临床上已经使用了几十年，但它只是对一小部分PTSD患者有效。因此，寻找一种更有效的消除创伤记忆的干预方法是当前PTSD研究的重点之一。

当创伤性记忆被联想线索唤起时，就会发生再巩固，即记忆回到短暂的不稳定状态。创伤性记忆可以在6小时的“再巩固时间窗口”内通过多种方法进行修改，例如给药。稳定记忆被描述为大脑中的记忆追踪或记忆印记。与此同时，记忆印迹细胞在大脑的许多区域，如新皮层、海马体和杏仁核中被鉴定出来此外，众所周知，基底外侧杏仁核(BLA)是参与创伤记忆储存的关键脑区。BLA调节厌恶性记忆的记忆再巩固机制已被广泛研究。最近的研究发现，在恐惧记忆的编码和提取过程中，BLA中的恐惧记忆印迹细胞都高度激活。此外，在BLA神经元亚群中也发现了恐惧消退记忆印迹细胞。虽然创伤性记忆印迹细胞在BLA中得到了明确的证实，但它们在创伤后应激障碍再巩固过程中的改变仍然是未知的。

机理模式图（图源自Neuron）

氯胺酮是临床上广泛使用的麻醉药。临床研究发现氯胺酮可以达到快速的抗抑郁效果。此外，氯胺酮在治疗强迫症和药物使用障碍方面也很有效。基于氯胺酮在PTSD治疗中的临床应用，探索氯胺酮干预是否可以在记忆再巩固窗口期消除创伤性记忆是十分有意义的。

该研究发现，亚麻醉剂量氯胺酮单次腹腔注射在再暴露时间窗内，但不超过，改善短期和同视观察诱导的长期记忆。在机制上，再次暴露于氯胺酮显著降低BLA中重新激活的创伤记忆印迹细胞的反应性和数量。再次接触氯胺酮的治疗效果与多巴胺能从腹侧被盖区(VTA)投射到BLA有关，可能是由多巴胺D2受体(D2R)介导的。此外，单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析显示，再次暴露于氯胺酮会诱导各种类型的BLA神经元的基因表达变化，特别是那些参与记忆处理的神经元。这些发现揭示了氯胺酮消除创伤记忆的神经生物学机制，并为恐惧和创伤相关疾病的治疗提供了见解，特别是与用于焦虑症的基于线索暴露的消退疗法有关。

参考信息：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00461-6