肥胖是许多癌症进展和转移的主要危险因素，但是在某些情况下肥胖可以促进癌症患者的生存和对免疫检查点抑制疗法的响应。虽然肥胖可以促进慢性炎症，但是免疫系统在肥胖与癌症和免疫疗法中的作用仍不清楚。

近日，来自美国范德堡大学的Jeffrey C. Rathmell研究团队在Nature上发表题为Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity的文章，发现肥胖可以选择性诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的PD-1表达，与肥胖相关的炎症细胞因子和分子，如IFN-γ、TNF、瘦素、胰岛素和棕榈酸，都可以诱导巨噬细胞PD-1表达，并且该过程依赖于mTORC1和糖酵解，PD-1负反馈抑制TAM的糖酵解、吞噬作用和T细胞刺激能力，抑制PD-1可以促进巨噬细胞糖酵解，增强巨噬细胞功能。

饮食诱导的肥胖（DIO）会改变肿瘤免疫状态，研究人员首先使用结直肠腺癌细胞系MC38建立了一种同基因皮下肿瘤模型，用于测试DIO对肿瘤生长的影响以及抗PD-1免疫检查点抑制疗法的功效，用低脂饮食（LFD）或高脂饮食（HFD）饲喂小鼠，从6周龄开始饲喂20周，然后皮下注射肿瘤细胞，使其生长19天后用抗PD-1疗法治疗，发现在HFD饲喂的小鼠中肿瘤显著变小，说明HFD可以促进响应抗PD-1疗法。为了从细胞水平解析饮食和免疫疗法的关系，他们分离了CD45+和CD45-细胞进行了单细胞RNA-seq，发现在HFD组中CD45+组分发生了显著变化，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）效应CD8+T细胞丰度降低，而CD4+T细胞不变，巨噬细胞丰度增加，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的代谢发生了显著变化，特别是脂肪酸氧化。HFD导致CD8+T细胞克隆扩增更少和更不活跃，重塑TAM的代谢并抑制吞噬和抗原呈递功能。

接下来他们对来自体重降低10%前后的子宫内膜肿瘤患者的活检样本进行免疫组化染色，发现在减肥之后表达PD-1的TAM和CD8+ TIL丰度显著降低，在小鼠中，HFD也会增加PD-1+ TAM丰度和脂肪组织巨噬细胞的PD-1表达水平。巯基乙酸盐诱导的腹膜炎无菌炎症也会诱导PD-1 在腹膜巨噬细胞中的表达。因此，肥胖、代谢失调和炎症都会直接促进巨噬细胞PD-1表达。为了研究细胞因子对巨噬细胞PD-1响应的影响，他们用细胞因子和脂肪因子处理BMDM，发现促炎症因子和肥胖相关的细胞因子和脂肪因子，如IFNγ、IL-6、IL-1β、TNF、瘦素和胰岛素，都会增加BMDM的PD-1表达水平。HFD诱导的肥胖可能会通过增加肥胖相关炎症细胞因子、瘦素、胰岛素和游离脂肪酸来促进TAM的PD-1表达。接下来他们分析了PD-1+巨噬细胞的基因表达模式，发现与细胞增殖、MYC和mTORC1信号通路相关的基因显著富集，而在PD-1-巨噬细胞中，IL-6、TGFβ和TNF信号通路相关基因富集，PD-1+巨噬细胞中氧化磷酸化增加，线粒体质量增加，脂肪摄入水平增加，吞噬水平和MHC-II表达水平降低。接下来他们想知道这些通路是否调控PD-1表达，发现LPS处理可以增加巨噬细胞中mTORC1下游的pS6水平，而抑制MYC、NF-κB或mTORC1可以降低LPS处理的BMDM中PD-1的表达水平。为了研究mTORC1的功能，他们在BMDM中敲除了PTEN，发现本底PD-1水平增加。并且PD-1处理可以抑制巨噬细胞功能，且PD-1介导的巨噬细胞功能失调依赖于mTOR和MYC的激活。最后他们发现抗PD-1疗法可以直接挽救巨噬细胞的抗肿瘤功能和代谢失调，靶向巨噬细胞特异的PD-1可以明显促进T细胞介导的抗肿瘤免疫。

总的来说，这项研究揭示了肥胖与肿瘤免疫之间的关系，肥胖相关代谢和炎症信号会诱导TAM的PD-1表达，导致TAM反馈调节机制抑制肿瘤免疫，这可能会导致患癌症风险增加，但是增强抗PD-1免疫疗法效果。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07529-3