代谢紊乱会增加腹主动脉瘤 (AAA) 的风险。NRs（核激素受体）越来越被认为是细胞代谢的重要调节剂。然而，NRs 在 AAA 发展中的作用仍然很大程度上未知。

2022年7月26日，上海交通大学卜军团队在Circulation（IF=40）在线发表题为“Nuclear Receptor NR1D1 Regulates Abdominal Aortic Aneurysm Development by Targeting the Mitochondrial Tricarboxylic Acid Cycle Enzyme Aconitase-2”的研究论文，该研究分析了 AAA 组织中 NR 超家族的表达谱，并将 NR1D1（NR 亚家族 1 组 D 成员 1）鉴定为 AAA 组织中上调最高的 NR。该研究发现血管平滑肌细胞 (VSMC) 衍生的 NR1D1 通过靶向线粒体 TCA 循环酶 ACO2 (aconitase-2) 有助于 AAA 的形成。 此外，ACO2 的下游代谢物 αKG（α-酮戊二酸）挽救了线粒体功能障碍并限制了 AAA 的形成。

总之，该研究定义了以前未被认识的核受体 NR1D1 在 AAA 发病机制中的作用以及未描述的 NR1D1-ACO2 轴参与调节 VSMC 中的线粒体代谢。重要的是，该研究结果表明补充 αKG 作为 AAA 治疗的有效治疗方法。

腹主动脉瘤 (AAA) 是一种危及生命的疾病，其特征是腹主动脉永久性局部扩张，导致破裂和猝死的灾难性事件。大多数 AAA 患者在致命性破裂之前是无症状的，这阻碍了 AAA 的早期诊断。目前，开放式手术修复和支架移植物的血管内放置是治疗 AAA 的主要方法，并且没有美国食品和药物管理局批准的药物疗法来限制进展或降低破裂风险。为了确定新的治疗靶点，深入了解调节 AAA 形成和进展的潜在分子机制至关重要。代谢途径，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，在正常和功能失调的脉管系统中具有不可或缺的作用。作为细胞的动力源，线粒体在通过三羧酸 (TCA) 循环和氧化磷酸化调节这些代谢途径中发挥着重要作用，而严格控制线粒体功能对于维持代谢稳态至关重要。最近的一项单细胞 RNA 测序研究表明，广泛的线粒体功能障碍发生在不同的主动脉细胞类型中，并且是主动脉瘤的一个特征。然而，线粒体代谢途径在主动脉瘤发展中的调节机制仍然知之甚少。

文章模式图（图源自Circulation ）

代谢核受体（NRs）是一类配体诱导型转录因子，在各种生理/病理过程中调节基因表达，尤其是基础代谢功能和能量代谢。该超家族的几个成员已被证明存在于脉管系统中，在血管生理学/病理学中具有重要作用。NR1D1（NR 亚家族 1 组 D 成员 1），也称为 Rev-erbα，属于 NR 超家族，它首先在垂体组织中克隆，并被认为是昼夜节律的重要调节剂。

最近，除了在昼夜节律中的作用之外，NR1D1 的几个新功能已被确定（即调节细胞代谢和炎症反应），并与几种代谢疾病和心血管疾病的发病机制有关。尽管最近已证明 NR1D1 在血管细胞中表达，但从未研究过 NR1D1 在 AAA 病理学中的功能作用。

该研究分析了 AAA 组织中 NR 超家族的表达谱，并将 NR1D1（NR 亚家族 1 组 D 成员 1）鉴定为 AAA 组织中上调最高的 NR。Nr1d1 基因表达在 AAA 组织中的所有 49 个 NR 中表现出最高的倍数变化，并且 NR1D1 蛋白在来自 AAA 组织的人和小鼠血管平滑肌细胞（VSMC）中上调。在血管平滑肌细胞中敲除 Nr1d1 而不是内皮细胞和骨髓细胞抑制 AngII 和 CaPO4 诱导的 AAA 模型中的 AAA 形成。

机制研究确定 ACO2 (aconitase-2) 是线粒体三羧酸循环的关键酶，是 NR1D1 抑制的直接靶标，介导 NR1D1 对线粒体代谢的调节作用。 NR1D1 缺乏恢复了 AAA 形成前 AngII 输注早期的 ACO2 失调和线粒体功能障碍。补充 αKG（α-酮戊二酸，ACO2 的下游代谢物）有利于预防和治疗小鼠的 AAA，其方式需要 VSMC 中的 NR1D1。

总之，该研究定义了以前未被认识的核受体 NR1D1 在 AAA 发病机制中的作用以及未描述的 NR1D1-ACO2 轴参与调节 VSMC 中的线粒体代谢。重要的是，该研究结果表明补充 αKG 作为 AAA 治疗的有效治疗方法。