癫痫是一种神经元过度活跃引起的大脑疾病，约30%的癫痫患者无法从药物中受益。最近，一项发表于《科学》的研究提出了一种精准靶向异常活跃神经元的基因疗法，可以帮助异常的神经元恢复正常，从而为癫痫乃至其他大脑疾病提供新疗法。

此时此刻，你手上每一个细微动作，尝试解读这行字，甚至情绪的潜在变化都离不开大脑神经元的精诚协作，每一个神经元会控制自己的活跃程度和电信号强度，并将信息准确地传递给其他细胞，以确保人体行为的正常。

但对一些大脑疾病患者，尤其是癫痫患者来说，他们的神经元有时会过度活跃，这会导致一小部分细胞异常放电，从而造成间歇性的抽搐和意识模糊。尽管有一些药物可以降低癫痫发作的频率和严重程度，但仍有约30%的癫痫患者无法从药物中受益。

科学家曾考虑可以用基因疗法来控制过度活跃的神经元，但难点就在于要怎么单独揪出这些异常神经元，而不影响旁侧的健康神经元。

最近，《科学》的一项研究就在解决这一问题上获得重大突破，研究共同通讯作者Gabriele Lignani博士表示：“我们研制出了可以精准靶向异常活跃神经元的基因疗法，并且会让它们的活性恢复正常。”

想要找到异常神经元，首先就要获得癫痫发作时特殊的基因标志。借助荧光标记，作者发现一个名为c-Fos的基因会跟着癫痫节律性地在显微镜下“点亮”。c-Fos其实是一类立早基因，即它们在受到各种刺激时会短暂、迅速地被激活。

而c-Fos基因的启动子也会对增加的神经活动作出迅速反应，这种启动子也一直被用于辨别癫痫时过度活跃的细胞。

▲新的基因疗法可以将异常活跃的神经元恢复到正常水平（图片来源：参考资料[1]）

既然有了基因指标，研究者开始考虑怎么给这些细胞“降温”。如果可以给c-Fos启动子后面带上降低细胞活跃程度的基因，那么这套系统就可以特异性地在过度活跃的神经元中发挥作用。

在作者的分析中，钾离子通道似乎是一个不错的选择，这个离子通道对调控神经元放电有重要把控作用。他们选取了其中与降低细胞活性相关的KCNA1基因作为c-Fos启动子的搭档，并借助腺病毒载体构建成了基因治疗分子，这样一来，只有那些活性“过热”而大肆表达c-Fos的细胞会被特殊对待。

在小鼠模型中，作者尝试给小鼠海马体注射了构建的基因治疗载体，或者对照载体，治疗两周后他们会用特殊药物引起小鼠癫痫的发生。

▲作者构建的基因治疗分子可以极大缓解小鼠的癫痫症状（图片来源：参考资料[1]）

与对照组相比，经过基因治疗干预的小鼠癫痫发作频率明显更低，细胞的异常活跃情形也要更少。此外，这些小鼠更难达到癫痫发生时的动作电位阈值。

作者还尝试借助人类干细胞获得了一批类脑组织结构，他们同样在这些组织中获得了类似的正向结果。根据他们的观察，这种基因疗法在抑制癫痫发生时，不会影响小鼠的认知行为，是具备安全性的。

与过去在相同模型中的药物测试相比，基因疗法能减少80%的自发性癫痫。研究者指出，这种全新的基因疗法概念，理论上可以用来针对其他神经疾病，比如帕金森病。“我们的研究意味着，异常大脑细胞是可以被恢复正常的，这种方法可以用来干预那些对药物不敏感的神经疾病。”研究共同通讯作者Dimitri Kullmann教授表示。

参考资料：

[1] Yichen Qiu et al, On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abq6656.

[2] Gene therapy targeting overactive brain cells could treat neurological disorders. Retrieved November 10, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-11-gene-therapy-overactive-brain-cells.html