营养感应通路在老年动物中经历了放松管制，在调节细胞周期和随后的干细胞分裂中发挥着关键作用。然而，它们在控制多能干细胞分化方面的精确功能在很大程度上仍然难以捉摸。
2024年10月25日，四川大学陈海洋团队在Nature Communications 在线发表题为“Nutrient-sensing alteration leads to age-associated distortion of intestinal stem cell differentiating direction”的研究论文，该研究阐明了干细胞分化背后的营养感应途径介导的机制，为包括人类在内的老年动物干细胞功能障碍的病因提供了见解。
研究发现了老年人和小鼠肠道上皮细胞成分的显著变化。利用果蝇中肠和小鼠类器官培养模型，观察了肠干细胞（ISC）在营养过剩或衰老过程中分化轨迹的改变，这是由于胰岛素受体信号通路的错误激活造成的。通过遗传分析，研究确定营养感应途径通过调节内体和SOX21A转录因子的成熟来调节ISC分化的方向。
营养感应途径在衰老过程中起着至关重要的作用。例如，限制饮食摄入可以通过抑制营养感应来延长各种生物体的寿命。相反，在老年人和2型糖尿病（T2D）等与年龄相关的疾病患者中，营养感知的调节受损是常见的。尽管营养感知失调与个体衰老之间的联系已得到广泛认可，但关于营养感知与衰老之间的关系仍存在许多未知问题。成体干细胞通过不断产生和替换功能齐全的细胞，对维持组织和器官的稳定性至关重要。随着个体年龄的增长，成体干细胞会经历失调，导致无法维持组织和器官的平衡，从而导致与年龄相关的疾病。例如，老年人的毛囊干细胞（HFSC）产生新发干的能力减弱，导致脱发。同样，老年人的肌肉卫星细胞（MuSCs）在受伤后表现出肌肉再生能力降低，这是肌少症发展的一个重要因素。在这些情况下，在理解衰老过程中调节干细胞活化和增殖的机制方面取得了重大进展。一种常见的解释是细胞周期内的能量限制点，这似乎受到营养感应的影响。此外，营养感应途径已被发现会影响神经干细胞的命运决定、人类胚胎干细胞分化和间充质干细胞分化。然而，老年动物干细胞分化中营养感应途径的调控，特别是多能干细胞的分化方向，在很大程度上仍未得到探索。
多能干细胞至少有两个分化方向。因此，在需要时，保持这两个方向之间的平衡差异对于满足组织的要求至关重要。不能保持这种平衡，例如在哺乳动物造血系统中，与骨髓增生性疾病和急性淋巴细胞白血病有关，这会严重影响身体健康。哺乳动物造血系统是衰老功能衰退的一个众所周知的例子。造血干细胞（HSC）的增殖潜力降低和髓系与淋巴系后代比例升高证明了这一点，随后导致免疫系统恶化。许多研究旨在揭示调节HSC在衰老过程中分化方向的机制。然而，由于HSC的复杂和不稳定的生态位，研究这些精确的机制仍然存在挑战。此外，对于其他局部多能干细胞在衰老过程中是否会发生分化方向的变化，以及这些变化背后的机制的理解仍然有限。
RAB7在老年人ISC中下调（图源自Nature Communications ）
成年果蝇消化道已被建立为研究成年干细胞分化和衰老的简单而有用的系统。此外，通过控制食物摄入量可以很容易地控制果蝇的营养状态。与哺乳动物的肠道相似，果蝇中肠上皮不断由肠干细胞（ISC）补充。激活后，一个静止的ISC可以进行对称分裂以扩大干细胞库，或进行不对称分裂以产生新的ISC和称为成肠细胞（EB）的定向祖细胞，后者将进一步分化为成熟的多倍体肠细胞（EC）。偶尔，一个ISC可以进行不对称分裂，产生不同类型的祖细胞，称为肠内分泌母细胞（EMC，也称为前EE）。前EE随后经历对称分裂，形成一对有助于维持体内平衡的肠内分泌（EE）细胞。ISC分化为EB和EB分化为EC都需要高Notch活性。相反，在低Notch条件下，ISC会产生前EE。对果蝇中肠系统进行的研究表明，营养感应途径在器官发育、稳态维持和衰老中发挥作用。已经证明，胰岛素受体（InR）信号通路介导的营养感应调节ISC增殖。然而，InR信号介导的营养感应是否也参与ISC分化方向尚不清楚。
在老年果蝇中，ISC表现出过度增殖，表现为磷酸化组蛋白H3（pH3）信号的显著增加，这是有丝分裂中期的标志物。这种过度增殖归因于上皮内应激信号和炎症反应的增强。此外，ISC对EC分化的调节被破坏，表现为表达干细胞标志物Escargot（Esg）的多倍体细胞比例升高。异常的Notch信号导致了这种失调。之前的一项研究已经建立了衰老与中肠InR信号通路活性增加之间的相关性。然而，目前尚不清楚InR信号通路是否在调节与年龄相关的ISC分化变化中发挥作用。研究旨在研究衰老对果蝇和哺乳动物肠道干细胞行为的影响，特别是它们的分化方向。研究结果表明，ISC分化可以通过InR信号通路依赖机制改变，该机制作用于RAB7-SOX21A轴的上游。这些结果揭示了营养感应途径的新作用，并揭示了衰老的潜在机制。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53675-7