UVB辐射会引起氧化应激、DNA损伤和炎症，导致皮肤起皱、屏障功能受损和致癌风险增加。解决或预防光老化可能为这些疾病提供有前景的治疗途径。最近的研究表明，间充质干细胞（MSCs）对各种皮肤病具有显著的治疗潜力。
2024年10月30日，中国医学科学院赵春华，王世华共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Human adipose and umbilical cord mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles mitigate photoaging via TIMP1/Notch1”的研究论文，该研究数据表明，AMSC-EV和HUMSC-EV都通过TIMP1/Notch1减轻皮肤光老化。
鉴于细胞外囊泡（EV）可以向受体细胞递送不同的货物并引发类似的治疗效果，研究了脂肪来源的MSC衍生EV（AMSC-EV）和脐带来源的MSC来源EV（HUMSC-EV）在光老化中的作用和潜在机制。研究结果表明，在体内，AMSC-EV和HUMSC-EV治疗可改善皱纹和皮肤水合作用，同时减轻皮肤炎症和表皮和真皮厚度变化。此外，使用人角质形成细胞（HaCaTs）、人皮肤成纤维细胞（HDFs）和T-Skin模型的体外研究表明，AMSC-EV和HUMSC-EV可以减轻衰老，降低活性氧（ROS）水平和DNA损伤，并减轻UVB引起的炎症。在光老化细胞模型中，EV治疗增强了表皮中的细胞活力和迁移能力，并促进了真皮中的细胞外基质（ECM）重塑。从机制上讲，蛋白质组学结果表明，TIMP1在AMSC-EV和HUMSC-EV中高度表达，可以发挥与MSC-EV相似的作用。研究发现EV和TIMP1可以抑制Notch1和下游靶点Hes1、P16、P21和P53。
人体皮肤是人体最大的器官，是抵御环境因素的主要屏障，尤其是太阳紫外线（UV）辐射。根据波长，紫外线分为UVA（320-400nm）、UVB（280-20nm）和UVC（280-100nm）。UVC被平流层臭氧层吸收，不会到达地球。相对于UVB，UVB对皮肤的穿透能力较弱，但破坏作用更大。UVB暴露会增加各种皮肤疾病的风险，导致短期内晒黑和炎症反应，包括发红和起泡。从长远来看，它会导致光老化，包括皱纹、屏障能力和弹性降低，以及角质细胞癌、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤等癌变风险增加。据报道，近80%的70岁及以上成年人患有一种或多种皮肤病，需要进一步治疗或随访，包括紫外线诱导的皮肤病，如光化性角化病（22.3%）、基底细胞癌（5.07%）、黑色素瘤（0.54%）和鳞状细胞癌（0.36%）。因此，深入了解UVB诱导的皮肤损伤、分子机制和治疗方案具有重要的科学意义和临床价值。目前，有几种传统的光老化治疗方法，包括使用维甲酸、抗氧化产品或光学疗法；然而，一些策略并不总是有效的，或者可能会引起副作用，如过敏或刺激。因此，需要一种副作用少的有效治疗方案。
细胞外囊泡（EV）是由脂质双层膜界定的颗粒，含有蛋白质和微小RNA（miRNA）等功能成分。它们表现出不同的大小、运输货物成分和表面标记，在生理和病理条件下从细胞中普遍释放。近年来，EV因其能够介导细胞间的通讯而受到科学界的广泛关注，并在治疗多种疾病方面显示出巨大的前景。例如，在一项涉及同种异体血小板衍生EV的首次人体双盲安慰剂对照I期临床试验中，有证据表明这些EV是安全的，可能适用于伤口愈合延迟或中断的患者。在皮肤光老化领域，研究人员已经开始研究阐明EV的重要作用。值得注意的是，有研究利用人类皮肤成纤维细胞通过细胞纳米孔产生的EV来包裹COL1a1 mRNA，发现这些EV可以诱导胶原蛋白移植物的形成，并减少光老化皮肤小鼠胶原蛋白耗竭皮肤组织中皱纹的形成。重点研究了来源于间充质干细胞的EV，它具有抗氧化应激、细胞凋亡和免疫调节特性的保护活性。MSCs衍生的EV（MSC-EV）先前已被证明继承了MSCs的类似治疗作用。与全细胞疗法相比，EV具有许多优点，如低免疫原性、易获得性、易于保存和无伦理问题。
AMSC-EV和HUMSC-EV通过调节TIMP1/Notch通路在体外和体内修复光老化（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
MSCs表现出显著的愈合能力，适用于各种皮肤病。MSCs有助于各种伤口愈合过程，可以迁移到皮肤损伤部位，抑制炎症，优化胶原蛋白沉积，并增加成纤维细胞、表皮细胞和内皮细胞的增殖和分化潜力。MSCs在皮肤烧伤治疗中的应用可以促进烧伤伤口愈合和新生血管形成。此外，几项研究强调了MSCs在抑制银屑病严重程度和发展方面的潜在能力，这主要归因于它们的抗炎和免疫调节特性。已经证明，在体内自然衰老和2型糖尿病小鼠伤口愈合模型中，MSC-EV促进了伤口闭合和新血管的形成。有趣的是，在自然衰老的小鼠伤口愈合模型中，注意到伤口周围皮肤皱纹的形成减少了。鉴于皮肤内MSCs中报告的免疫调节特性、促进细胞增殖和分化的能力以及细胞外基质（ECM）动力学的调节，结合对MSC-EV应用后皱纹形成减少的观察，假设MSCs分泌的EV也可以保护光老化。
目的是研究MSC-EV对体外角质形成细胞和成纤维细胞的影响，重建全层皮肤光老化模型，以及体内光老化的裸鼠。通过EV蛋白质组学和RNA-seq研究了潜在的分子机制。具体而言，研究确定了MSC-EV货物中的一个关键蛋白质成分-TIMP1，它在很大程度上介导了MSC-EV的抗光老化作用。TIMP1是TIMP家族的糖蛋白，其中包括四种类型的蛋白酶抑制剂，称为TIMP1-4。据报道，TIMP1可以直接抑制基质金属蛋白酶（MMPs）和去整合素和金属蛋白酶（ADAMs）的活性，从而调节ECM蛋白水解和基质重塑。此外，研究结果表明，Notch信号通路在皮肤光老化过程中表现出显著的变化，EV治疗会影响这些变化。Notch信号传导对细胞谱系选择、表皮稳态和皮肤功能至关重要。皮肤中的Notch信号通路促进角质形成细胞分化，最终形成皮肤屏障，而毛囊中的Notch-则平衡其增殖和分化。研究结果表明，MSC-EV可以作为纳米治疗剂，通过TIMP1/Notch1通路拯救UVB诱导的皮肤光老化。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01993-z