免疫检查点受体，程序性细胞死亡1（PD-1，由PDCD1编码），介导癌症的免疫逃逸，但PD-1剪接异构体是否参与了这一过程仍不清楚。

2024年10月23日，中国科学技术大学高山团队在Nature Communications 在线发表题为“A splicing isoform of PD-1 promotes tumor progression as a potential immune checkpoint”的研究论文，该研究表明PD-1^28起着免疫检查点的作用，并可能导致对免疫检查点阻断治疗的耐药性。

研究鉴定了一种人类PD-1的选择性剪接异构体，它携带从内含子2的5′区保留的28个碱基对延伸（PD-1^28），在外周T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中表达。PD-1^28的表达在T细胞活化后被诱导，并受RNA结合蛋白TAF15的调节。从功能上讲，PD-1^28在体外抑制T细胞增殖、细胞因子产生和肿瘤细胞杀伤。在体内，PD-1^28的T细胞特异性外源性表达促进了同基因小鼠肿瘤模型和接种人肺癌癌症细胞的人源化NOG小鼠的肿瘤生长。

T细胞活化由T细胞受体（TCR）、共刺激分子和免疫检查点（IC）分子介导，以维持免疫稳态。程序性细胞死亡-1（PD-1）受体是IC分子之一，由活化的T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞和癌症细胞等表达。PD-1通过结合其两个配体，PD-1配体1（PD-L1）或PD-L2，负向调节T细胞的功能，PD-1或PD-L2由癌症细胞表达以逃避免疫消除。针对PD-1/PD-L1的IC抑制剂（ICI）的低反应率甚至耐药性表明，迫切需要鉴定新的IC基因并剖析其潜在机制。

选择性剪接（AS）是一种过程，其中相同的前体mRNA（前体mRNA）可以剪接成不同的组合，以产生具有不同功能和亚细胞定位的mRNA和蛋白质异构体。AS参与调节包括癌症在内的生理或病理功能，并在IC分子的表达中发挥重要作用。先前的研究表明，PDCD1通过跳跃不同的外显子具有多种亚型，然而，是否有更多的新亚型需要探索。这些异构体的潜在分子功能完全未知。

T淋巴细胞PD-1^28的鉴定和特征（图源自Nature Communications ）

研究发现了一种新的PD-1亚型，它负调控T细胞功能，促进肿瘤进展，是一种潜在的免疫检查点。研究阐明了对T细胞调控的理解，并可能为IC治疗提供新的靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53561-2