免疫细胞中的机械敏感信号通路会导致细胞功能耗竭，最终促进肿瘤免疫逃逸。利用肿瘤自身机械特征的原位机械调控策略，有望为免疫治疗提供独特视角。

2025年12月2日，同济大学李艳、李永勇共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Tumor Mechanobiology-Inspired Nanomechanics: Piezo1 Mediated Tumor-Associated Macrophages Reprogramming and Exosome-Driven Immune Amplification”的研究论文。该研究通过精准调控传统二氧化硅纳米载体的机械性能，将其从单纯的“药物递送载体”重新定位为“Piezo1机械转导调控剂”，从而直接干预肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的机械信号传导过程。研究发现，Piezo1在肿瘤中扮演着“机械免疫开关”的关键角色：在体积较大的肿瘤中，Piezo1表达下调会促进肿瘤相关巨噬细胞向M2样（免疫抑制型）表型极化；而在体积较小的肿瘤中，其表达上调则会驱动M1型（促炎抗肿瘤型）巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这一发现直接揭示了癌症进展过程中，机械信号与免疫重编程之间的内在关联。为靶向这一关键信号通路，作者构建了机械硬度可精准调控（253–1084.5MPa）的介孔二氧化硅纳米颗粒（mSNs），并对其进行功能化修饰——负载Piezo1激动剂Yoda1，同时连接肿瘤相关巨噬细胞靶向肽CRV，最终得到YmSNs@CRV纳米制剂，实现对肿瘤相关巨噬细胞机械信号传导的精准调控。

结果表明，硬度较低的20%mSNs（杨氏模量253MPa）可通过激活Piezo1通道，实现对巨噬细胞的双重调控：既调控其表型重编程，又调控外泌体介导的细胞间通讯。具体而言，与硬度较高的80%mSNs相比，20%mSNs能更高效地发挥作用，显著上调促炎标志物CD80的表达、增加促炎细胞因子分泌量，且促进巨噬细胞分泌外泌体的效率提升了5倍。蛋白质组学分析显示，经20%mSNs处理的巨噬细胞所分泌的外泌体，可特异性激活T细胞受体（TCR）信号通路，进而放大抗肿瘤免疫反应。体内实验进一步证实，20%YmSNs@CRV纳米制剂可有效提升肿瘤穿透能力，促使肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤表型极化，并显著增加细胞毒性T细胞在肿瘤组织中的浸润，最终实现对肿瘤生长的强效抑制。该研究充分结合肿瘤组织的机械特征，提出了“原位机械双重调控”策略——将机械信号调控的肿瘤相关巨噬细胞重编程，与外泌体触发的免疫级联效应相结合，为肿瘤免疫治疗开辟了独特的机械免疫治疗新范式。

异常的肿瘤机械微环境是肿瘤进展的关键物理特征，可动态调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能，进而促进肿瘤免疫逃逸。如肿瘤细胞会改变自身硬度或细胞外基质的刚性，破坏免疫细胞的黏附、迁移及活化过程。肿瘤相关巨噬细胞的分化具有机械敏感性，其中PYK2作为机械免疫检查点，可通过Piezo1/整合素感知机械信号，进而触发F-肌动蛋白聚合及转录重编程，驱动单核细胞向肿瘤相关巨噬细胞转化。因此，深入探究肿瘤相关巨噬细胞的机械感知机制及原位机械调控策略，有望为突破现有治疗瓶颈提供独特思路。

该团队前期研究发现，较软的二氧化硅纳米颗粒（SNs）可刺激Piezo1介导的钙内流，激活CAMK2A-NFκB信号轴，促使肿瘤相关巨噬细胞向促炎的M1表型极化。结果表明，调控纳米颗粒的机械性能能够有效突破肿瘤微环境中的物理屏障，并调控其中的纳米-生物相互作用。以乳腺癌为研究模型，作者进一步发现，机械信号可动态调控肿瘤相关巨噬细胞中机械敏感通道Piezo1的表达。基于此，该研究提出假设：将纳米机械调控与Piezo1激动剂（Yoda1）相结合，可靶向肿瘤相关巨噬细胞中的Piezo1通道，逆转其免疫抑制表型，从而有效触发原位抗肿瘤免疫反应。这一策略需要基于肿瘤机械生物学特性设计纳米机械调控方案，以实现原位机械免疫调控。

图1 原位材料合成与肿瘤免疫微环境重塑示意图（摘自ACS Nano ）

近期研究表明，机械刺激可调控外泌体的分泌及其内容物分选。值得注意的是，这种受机械调控的外泌体动态变化，还可通过调节免疫细胞行为进一步影响肿瘤微环境。这些机械特征通过调控肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型极化、促炎细胞因子分泌及细胞间通讯，共同决定了其免疫调控功能。更为关键的是，机械信号还可调控肿瘤相关巨噬细胞来源外泌体的免疫调控性内容物，表明同时靶向肿瘤相关巨噬细胞极化与外泌体分泌，可能是癌症治疗中一种尚未被探索的协同策略。纳米机械学为原位靶向肿瘤相关巨噬细胞提供了极具潜力的方法。简而言之，纳米颗粒的机械性能可有效突破肿瘤微环境中的物理屏障，并调控纳米-生物效应。此外，纳米颗粒具有均一性好、机械性能易调控、可修饰性强及载药能力优异等特点，在实现高效原位机械调控方面展现出巨大潜力。因此，通过纳米机械学手段实现原位肿瘤相关巨噬细胞重编程与外泌体调控的双重机械免疫调控策略，可能显著提升抗肿瘤效果。

该研究基于乳腺癌机械微环境中Piezo1调控的肿瘤相关巨噬细胞分子特征，设计了一种原位双靶向纳米药物，旨在通过肿瘤相关巨噬细胞重编程与外泌体介导的免疫放大效应实现协同治疗。为此，作者合成了机械硬度可调控的介孔二氧化硅纳米颗粒（mSNs），负载Piezo1激动剂Yoda1，并修饰肿瘤相关巨噬细胞靶向肽CRV（YmSNs@CRV）。理化性质表征显示，该纳米颗粒呈均一的球形介孔结构，粒径分布均一（约100nm），杨氏模量可精确调控——从253MPa（最软，20%mSNs）到1084.5MPa（最硬，80%mSNs）。体外研究表明，20%mSNs可有效调控肿瘤相关巨噬细胞的重编程及外泌体分泌。进一步研究发现，Piezo1通道的激活程度与巨噬细胞炎症反应水平及外泌体分泌量呈显著正相关。蛋白质组学分析显示，经最软纳米颗粒（20%mSNs）处理的巨噬细胞所分泌的外泌体，可特异性激活T细胞受体（TCR）信号通路，强效增强促炎免疫反应。体内研究进一步证实，靶向肿瘤相关巨噬细胞的机械调控纳米载体可提升肿瘤穿透性及富集效率，显著抑制肿瘤生长。综上所述，作者提出了一种独特的“原位机械双重调控”协同策略。该策略将机械信号诱导的原位肿瘤相关巨噬细胞重编程与外泌体触发的免疫级联效应结合，为肿瘤免疫微环境的机械调控提供了独特见解，实现了全新的机械免疫治疗。

参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c14785