新生儿哺乳动物心脏损伤后可通过心肌细胞增殖再生，但在出生后7天失去这种潜力。刺激成人心肌细胞重新进入细胞周期尚不清楚。

2024年9月2日，陆军军医大学曾春雨团队在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“α-Ketoglutarate promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration after myocardial infarction”的研究论文，该研究表明α-酮戊二酸促进心肌梗死后心肌细胞增殖和心脏再生。

该研究表明心肌细胞的增殖取决于其代谢状态。考虑到三羧酸循环与细胞增殖之间的联系，分析了小鼠出生后第0.5天至第7天的这些代谢物，发现α-酮戊二酸在减少的代谢物中排名最高。注射α-酮戊二酸延长心脏发育过程中心肌细胞增殖窗口期，通过诱导心肌细胞增殖促进心肌梗死后心脏再生。在α-酮戊二酸水平升高的Ogdh-siRNA处理小鼠中证实了这一点。α-酮戊二酸降低心肌细胞细胞周期基因启动子处H3K27me3沉积的机制。因此，α-酮戊二酸通过JMJD3依赖性去甲基化促进心肌细胞增殖，为治疗心肌梗死提供了一种潜在的方法。

心肌梗死(MI)仍然是世界范围内死亡的主要原因之一。在成年哺乳动物中，心肌梗死后心肌细胞(CMs)的大量损失经常导致心力衰竭的发展。损伤后心脏再生在两栖动物和斑马鱼中有很好的记录;然而，成年哺乳动物的心脏再生能力非常差。尽管在心肌梗死后，一小部分先前存在于梗死边界的CMs重新进入细胞周期，但它们不足以补充成年哺乳动物中丢失的CMs。因此，如何提高成年CMs (ACMs)的增殖能力是心脏修复和再生的主要目标;需要寻找新的治疗靶点来促进CM的增殖。

柠檬酸循环，也被称为TCA循环，对细胞代谢至关重要，因为它将营养物质转化为能量和重要的生物合成代谢物。虽然TCA循环产物在支持癌细胞和干细胞的细胞活力和增殖方面的重要作用已被充分了解，但它们对CM增殖的影响仍不清楚。在出生后的高氧环境中，CM从糖酵解转化为脂肪酸氧化以产生能量，导致TCA循环的中间代谢物发生变化。这表明TCA代谢物参与了CM增殖的发生。

α-KG在发育过程中诱导CM增殖（图源自Nature Cardiovascular Research ）

该研究通过对新生和成年小鼠心脏中TCA代谢物的分析发现，相对于幼鼠心脏，α-酮戊二酸(α-KG)水平在成年小鼠心脏中下降的代谢物中排名第一。通过补充或抑制α-KG的降解来提高α-KG的水平可以促进心肌梗死后CMs的增殖和再生，α-KG通过促进JMJD3依赖性H3K27me3和H3K4me3的去甲基化来激活细胞周期。该研究证实，补充α-KG可能是一种促进成人心脏再生的新方法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s44161-024-00531-y