肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）中充斥着复杂的信号分子，代谢压力，低氧和酸性状态，这些因素共同塑造了一个对免疫细胞极具挑战性的环境。在这种环境下，大量免疫细胞被重新编程，功能受抑制，甚至成为肿瘤的“帮凶”。其中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophages, TAMs）是最典型的例子。它们分泌免疫抑制因子（如IL-10，TGF-β等），阻碍T细胞的杀伤功能，促进血管生成和转移，是导致免疫治疗效果受限的重要原因【1】。与线粒体功能受损、逐渐衰竭的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）不同，TAMs 拥有活跃的线粒体代谢和显著的免疫抑制表型【2-4】。然而，肿瘤究竟如何精确地调控TAMs的线粒体代谢功能，使它们由“防御者”转为“帮凶”，一直是肿瘤免疫学研究的关键问题

2025年10月29日，美国俄亥俄州立大学（The Ohio State University）Stanley Ching-Cheng Huang教授团队在Nature Immunology发表题为Cancer suppresses mitochondrial chaperone activity in macrophages to drive immune evasion的最新研究成果，首次揭示了肿瘤如何通过抑制巨噬细胞线粒体分子伴侣的活性，从代谢与表观遗传两方面共同推动免疫抑制，从而实现免疫逃逸。这一发现为改善肿瘤免疫治疗效果提供了全新思路。

研究团队聚焦于一种名为TRAP1 (TNF Receptor–Associated Protein 1)的线粒体分子伴侣。TRAP1属于HSP90家族， 在多种癌细胞中被发现能够调节能量代谢、促进细胞存活，因此曾被视为潜在的抗癌靶点【5】。然而，研究团队通过分析肿瘤组织样本发现，在肿瘤相关巨噬细胞中，TRAP1的表达水平被显著抑制。这一现象引起了研究者的兴趣：TRAP1的缺失是否与巨噬细胞免疫抑制功能的获得有关？为此，研究人员构建了TRAP1特异性缺失小鼠模型。实验结果表明，缺乏TRAP1的巨噬细胞表现出明显的免疫抑制表型，分泌更多促肿瘤因子（如CD206、ARG1），抑制T细胞活性，加速肿瘤生长。相反，恢复TRAP1表达可重新激活巨噬细胞的抗肿瘤能力。在人类结肠癌和小鼠黑色素瘤样本中也得到了相同结论：TRAP1低表达的巨噬细胞表现出更强的免疫抑制特征，而TRAP1高表达则与活跃的抗肿瘤免疫相关。

这表明，TRAP1是维持巨噬细胞免疫平衡的关键代谢调控因子，类似一个“刹车系统”，其失控将导致免疫功能的逆转。

进一步的机制研究揭示，肿瘤通过一种独特的信号通路“关闭”TRAP1。肿瘤微环境中暴露的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）分子可与巨噬细胞表面的TIM4受体结合，激活AMPK信号通路。AMPK被激活后，会阻止转录因子HSF1进入细胞核，从而抑制TRAP1基因的表达。当TRAP1水平下降时，巨噬细胞的线粒体呼吸增强，能量代谢更加旺盛，并积累代谢物α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）。这一代谢物可激活去甲基化酶JMJD3，促进组蛋白去甲基化，从而启动一系列免疫抑制相关基因的表达。换言之，肿瘤通过PS-TIM4-AMPK通路“关闭”TRAP1，再利用α-KG-JMJD3通路重塑巨噬细胞的表观遗传状态，使其转化为免疫抑制型。这是一个典型的代谢与表观遗传双重调控机制，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新视角。

令人振奋的是，研究团队进一步证明，阻断TIM4或抑制JMJD3活性，能够恢复TRAP1功能，重新激活巨噬细胞的抗肿瘤特性，恢复T细胞免疫功能，从而显著抑制肿瘤生长。

这项研究首次明确了TRAP1在肿瘤相关巨噬细胞中的功能转变：在癌细胞中，TRAP1往往促进代谢活性与肿瘤生长；而在巨噬细胞中，TRAP1却是限制免疫抑制，维持抗肿瘤功能的关键调控因子。这一“角色反转”揭示了肿瘤代谢调控的复杂性，也解释了为什么TRAP1在不同细胞类型中展现出截然相反的生物学效应。从应用角度看，靶向TRAP1或其上下游信号通路（如TIM4–AMPK–JMJD3轴），可能成为增强免疫治疗的新策略。

总的来说，本研究不仅深化了对肿瘤免疫代谢调控的理解，也揭示了肿瘤通过代谢–表观遗传耦合实现免疫逃逸的新机制。未来，靶向TRAP1信号通路或与免疫检查点抑制剂联合治疗，或将为癌症免疫治疗带来更精准、更持久的疗效。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02324-2