缺氧给机体带来显著的压力，甚至造成组织损伤；然而，低氧适应和适应不良的细胞和分子机制尚不清楚。

2025年4月11日，中国医学科学院血液病医院石莉红、武鹏、朱平、军事医学研究院陈照立、刘伟丽共同通讯在Cell Stem Cell（IF=19.8）在线发表题为“An erythroid-biased FOShi hematopoietic multipotent progenitor subpopulation contributes to adaptation to chronic hypoxia”的研究论文，该研究进行了单细胞RNA测序，以分析模拟长期高原缺氧暴露的高原红细胞增多症(HAPC)小鼠模型中的造血干祖细胞(HSPCs)和红细胞。

研究人员发现了一个独特的红细胞偏向性多能祖细胞亚群，FOShi MPP，其特征是对干扰素(IFN)信号的独特反应，在缺氧条件下扩增。这一亚群通过维持红系启动基因的低甲基化，在再次上升过程中对缺氧做出快速反应，这表明HSPCs具有更快适应环境的记忆功能。此外，HAPC小鼠的红系细胞具有活跃的代谢和自噬活性，以及丰富的CD47表达，这阻止了红细胞的吞噬作用。最后，CD47阻断和/或IFNα治疗减轻了HAPC小鼠的红细胞增多。这些方法可能构成HAPC有希望的治疗策略。

缺氧的特征是组织氧含量不足，这对生理和病理过程都是至关重要的。当个体上升到高海拔时，氧气水平降低会引发缺氧反应，导致红细胞生成、通气、心输出量和其他现象增加。对海拔相关缺氧的不适应通常会导致红细胞(RBCs)过量生成，导致血液粘度升高，最终导致严重的终末器官损伤、肺水肿、心血管功能障碍，有时甚至死亡。

人们一致努力研究支持低氧适应的关键因素或信号通路。除了对遗传变异的一些研究，研究人员还关注红系细胞如何适应缺氧，因为红细胞是氧气输送的唯一细胞来源。此类研究表明，红细胞重组其代谢程序以适应低氧。除了这些已被充分证明的低氧反应机制外，机体还产生低氧诱导因子(HIFs ),这些因子决定了与细胞存活、代谢和关键信号通路相关的无数基因的表达，包括红细胞生成素(EPO)。EPO是红细胞生成最重要的细胞因子之一，在低氧时升高。有趣的是，并非所有出现过度红细胞增多症的患者都表现出高血清EPO水平。因此，似乎还有其他未探索的机制导致了缺氧期间的红细胞增多症。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

红细胞生成是一个高度协调的过程，在此过程中，红细胞来源于骨髓中的造血干细胞。HSC和下游多能祖细胞(MPPs)是具有内在谱系偏向性的分子和功能异质性群体。在老化或炎症等压力下，HSC和MPPs偏向于髓系祖细胞的扩增和生成，以满足紧迫的外周需求。然而，造血干细胞和祖细胞（HSPC）如何应对高原缺氧时循环红细胞的大量需求，研究人员仍然无法解决。

在这项研究中，研究人员进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)来分析高原红细胞增多症(HAPC)小鼠骨髓和脾脏中HSPCs和红细胞的转录谱。该研究为长期高原低氧暴露下的红细胞生成提供了主要的细胞基础，并为HAPC的潜在治疗方法开辟了道路。

参考信息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00100-6