抗体药物偶联物（ADC）通过实现精确的抗原识别和细胞毒性有效载荷的高效细胞内递送，成为一种有效的癌症治疗策略。

2025年10月30日，兰州大学第二医院王志平、兰州大学药学院刘映前共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“A Novel FGFR3-Targeting Antibody-Drug Conjugate Induces Tumor Cell Apoptosis through the cGAS–STING Pathway in Bladder Cancer”。在这项研究中，7-乙基-9-氟氨皮素（A2）是一种喜树碱衍生物，它在细胞模型、患者来源的类器官（PDO）和细胞系来源的异种移植物/患者来源的异种移植（CDX/PDX）模型中表现出有效的肿瘤抑制作用。通过下拉/质谱分析，MAD2L1被鉴定为A2的直接靶标。A2特异性地与MAD2L1的Lys73位点结合，激活cGAS-STING通路，从而诱导膀胱癌细胞凋亡。为了解决A2靶向能力不足引起的剂量限制性毒性，开发了一种以A2为细胞毒性有效载荷的新型FGFR3靶向ADCLZU-WZLYCS01。LZU-WZLYCS01表现出精确的FGFR3依赖性靶向。此外，体内荧光成像证明了LZU-WZLYCS01强大的肿瘤靶向能力。LZU-WZLYCS01在体外共培养模型中表现出显着的旁观者效应，在PDO和CDX/PDX模型中具有有效的肿瘤生长抑制作用，同时保持了良好的安全性。值得注意的是，LZU-WZLYCS01显示出优于吉西他滨-顺铂（GC）化疗的抗肿瘤疗效，并在GC耐药PDX模型中保持显着活性。这些发现为靶向膀胱癌治疗提供了一种有前途的候选治疗方法。

膀胱癌（BC）是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，在晚期或转移期预后特别差。目前一线治疗主要依赖铂类联合化疗，但约50%的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者不适合接受顺铂类方案治疗，或本身对其存在原发性耐药。即使是初始治疗有应答的患者，也常出现获得性耐药，最终导致疾病进展。这种治疗耐药是膀胱癌治疗失败和癌症相关死亡的主要原因。此外，一线治疗失败后缺乏有效治疗选择、驱动耐药的分子机制多样等多重因素，给耐药性膀胱癌的临床管理带来了巨大挑战。因此，迫切需要创新的治疗策略来改善膀胱癌患者的生存结局。

抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成，将传统化疗的强效细胞毒性作用与单克隆抗体的靶标特异性相结合，从而提供一种创新策略来克服传统化疗和靶向药物的局限性。目前，多种ADC已被批准用于治疗局部晚期或转移性BC，显示出显着的疗效和安全性，特别是对于既往免疫治疗失败的患者。尽管ADC 疗法革新了晚期膀胱癌的临床实践并改善了患者生存，但仍面临诸多挑战。因此，设计开发靶向膀胱癌中高表达且具有肿瘤特异性抗原的新型ADC，对于扩大ADC 的临床应用范围、为患者提供更精准有效的治疗策略至关重要。

LZU-WZLYCS01的体内抗肿瘤活性（摘自Advanced Science）

MAD2L1是纺锤体组装检查点（SAC）的核心组件，确保有丝分裂期间染色体的正确分离。最近的研究表明，MAD2L1的异常表达会促进染色体不稳定、肿瘤异质性、增殖能力增强和对化疗药物的耐药性。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在各种细胞过程中起着关键作用。作为关键成员，FGFR3是BC中最常改变的靶点之一。FGFR3的异常激活不仅是BC和其他实体瘤的关键致癌驱动因素，而且还与对化疗和靶向治疗的耐药性有关。此外，尽管厄达替尼等FGFR3靶向药物具有初步疗效，但其临床获益往往受到继发突变和旁路信号机制的出现的限制，从而导致耐药性。这些特征使FGFR3和MAD2L1成为BC中引人注目的治疗靶点。因此，迫切需要开发能够克服这些分子驱动挑战的治疗方法。

之前的研究中以喜树碱为母核结构，在9位引入氟原子设计合成了新型喜树碱衍生物 ——7 -乙基-9 -氟喜树碱（A2）。本研究发现，A2 在膀胱癌中具有强效抗肿瘤活性，其作用机制为靶向 MAD2L1 并激活 cGAS-STING 通路，进而诱导膀胱癌细胞凋亡。基于这些发现开发了新型靶向 FGFR3 的膀胱癌 ADC 药物 LZU-WZLYCS01，其强效细胞毒性载荷为 A2。LZU-WZLYCS01通过FGFR3靶向实现精准递药，同时借助A2介导的 MAD2L1 抑制来杀伤肿瘤细胞，为应对这些分子驱动型挑战提供了一种具有潜力的治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202509933