我国心血管疾病患者超过3亿，死亡人数占据总死亡人数的近50%。低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇是诱发心血管疾病的主要风险因素，统计发现每增加1mg/dL的LDL胆固醇，冠心病的发病率增加大约1%， 当前的临床指南以及心血管疾病的治疗药物几乎全部以降LDL胆固醇为首要目标。

PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 是肝脏分泌因子，人类遗传学研究发现其功能失活突变显著降低血清LDL水平，降低冠心病发病率80%以上。这些证据快速推动临床转化，已有三种PCSK9抑制剂获批进入临床，成为新一代强效降血脂药物，并于去年纳入我国医保，目前仍有50余种抑制剂处于临床试验阶段。王琰课题组在前期研究中发现PCSK9与肝细胞表面LDL受体直接结合，促进其至溶酶体降解，且不依赖所有已知蛋白降解通路。PCSK9如何调节LDL受体的降解长期困扰领域同行。同时，随着PCSK9药物在临床中的大量使用，其药物抵抗问题逐渐显露，而背后的分子基础完全未知。

近期，武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心王琰课题组在Circulation上发表题为PCSK9 promotes LDLR degradation by preventing SNX17-mediated LDLR recycling 的研究论文，阐明了PCSK9促进LDL受体降解的作用机制，揭示了PCSK9药物抵抗的发生基础。

该研究发现，内吞体的酸性pH值诱导LDLR胞外区段发生构象变化，进而招募SNX17与其胞内区段“NPxY”功能区结合，发生主动分选与循环。肝脏SNX17的基因缺失导致LDLR在内吞体中滞留，并最终被溶酶体降解。PCSK9通过与LDLR胞外区段的直接结合阻断酸性pH诱导的LDLR构象变化，阻断LDLR与SNX17的结合，导致LDLR在内吞体中滞留，并最终被溶酶体降解（图2）。任何影响LDLR构象变化的突变体均导致对PCSK9药物抵抗，并在临床PCSK9药物抵抗病人中发现新的该类型突变。

LDLR是机体清除LDL的最主要方式，这一成果不仅对理解胆固醇代谢平衡具有重要生理意义，也为PCSK9药物抵抗与精准用药提供临床指导。泛素化-蛋白酶体、自噬-溶酶体等已知蛋白降解通路往往需要对目标蛋白进行标记，或借助特定识别受体调控蛋白降解过程，该研究发现PCSK9仅通过影响LDLR构象变化即可决定其命运，提出膜蛋白降解调控新方式。人类基因组编码一千余种I型膜蛋白，大部分会发生内吞与循环，并伴随pH诱导的构象变化，这一新的调控方式对理解其它I型膜蛋白的降解调控将具有重要意义。

图1：PCSK9调节LDLR降解示意图

论文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072336