基于动物研究，成体干细胞疗法在治疗失代偿性肝硬化方面具有很大的前景，尽管其临床治疗效果尚不确定且潜在机制尚不清楚。

2025年3月7日，空军军医大学韩英、王靖雯及南开大学宁文共同通讯Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Host FSTL1 defines the impact of stem cell therapy on liver fibrosis by potentiating the early recruitment of inflammatory macrophages”的研究论文。研究促纤维化和促炎基质细胞蛋白卵泡抑素样1 （FSTL1）在干细胞治疗中炎症相关异质性中的作用。

研究结果表明，高水平的循环FSTL1与肝硬化患者的治疗反应显著相关。FSTL1促进了MSCs介导的Ly6C+炎性巨噬细胞在输注后24小时内的早期募集，这对于MSCs的增强和随后在输注后48小时Ly6C−CX3CR1+巨噬细胞的重塑至关重要。Fstl1缺乏破坏了小鼠早期巨噬细胞募集和Ly6C−CX3CR1+巨噬细胞的有效积累，导致小鼠MSCs抗纤维化作用较差。然而，重组FSTL1蛋白恢复了ccl4损伤的FSTL1+/−小鼠MSCs的治疗效果。在机制上，宿主FSTL1通过激活CD14/TLR4/NF-κB/ATP6V1G2轴，促进CCR2快速再循环到膜上，导致Ly6C+单核细胞/巨噬细胞的早期募集。综上所述，研究结果表明，FSTL1是纤维化免疫微环境的关键调节因子，并促进随后的干细胞治疗。这些数据表明，FSTL1可以作为肝硬化患者干细胞治疗反应的预测性生物标志物。

多种病因引起的肝纤维化是终末期肝病的常见病理过程，以炎性细胞浸润和胶原蛋白过度沉积为特征。如果控制不佳，纤维化会发展为肝硬化，这是全球发病率和死亡率的主要原因，治疗选择有限。肝移植是迄今为止治疗终末期肝病唯一有效的临床策略，但由于可用供体的短缺而受到限制。根据动物研究，成体干细胞疗法，尤其是间充质干细胞（MSC）疗法，在治疗肝纤维化方面具有很大的前景。然而，由于对所涉及的治疗机制了解有限，这些疗法的临床试验尚未显示出明确的疗效。

MSC的治疗潜力主要取决于其强大的旁分泌能力和对免疫细胞的免疫抑制作用。一系列研究表明，MSC介导的巨噬细胞表型调节有助于纤维化消退。巨噬细胞耗竭改善了对肝纤维化的治疗效果，表明巨噬细胞在MSC治疗中不可或缺的作用。然而，关于MSC介导的有效巨噬细胞亚群尚未达成共识。

MSC的免疫抑制活性由某些病理条件下的无数炎症介质决定。免疫抑制剂会改变输注MSC已建立的炎症组织微环境，导致临床治疗的结果非常不稳定。肝脏纤维化过程中的炎症微环境如何影响干细胞治疗的疗效尚未得到充分的广泛研究。在纤维化微环境中，巨噬细胞也是肝脏炎症的关键驱动因素，是纤维化过程中炎症介质的主要来源。在小鼠中，Ly6C+单核细胞对炎症信号迅速做出反应，并以C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)/ C-C基序趋化因子受体2（CCR2）依赖的方式迁移到炎症肝脏，在那里它们分化为高度促炎和纤维化的巨噬细胞（Ly6C+）在患者中，CD14+单核细胞活性，其高度动态和进行性变化与肝硬化分期平行，可以反映肝硬化相关炎症先前的研究表明，MSCs以趋化因子依赖的方式招募C-X-C基序趋化因子受体3阳性（CXCR3+）T细胞，以增加其免疫抑制能力。然而，炎性巨噬细胞是否影响肝纤维化的治疗效果仍未见报道。

FSTL1是一种在肝纤维化期间高度表达的细胞外糖蛋白，可调节炎性巨噬细胞表型并参与纤维化。它最初被鉴定为一种TGFβ诱导型分泌糖蛋白，属于酸性和富含半胱氨酸（SPARC）家族的分泌蛋白，通过整合信号网络参与病理条件来发挥细胞基质相互作用的调节剂的作用。肝纤维化过程中，巨噬细胞来源的FSTL1通过重编程M1巨噬细胞功能促进肝纤维化。此外，肝星状细胞（HSC）衍生的FSTL1通过转化生长因子β（TGF-β）/Smad信号通路促进肌成纤维细胞活化。研究表明，血浆FSTL1可能作为晚期肝纤维化患者的无创诊断生物标志物。此外，在心肌缺血模型中也报道了FSTL1在MSC治疗中的作用。最近，研究发现FSTL1水平高的肝硬化患者对干细胞治疗有反应，但FSTL1在干细胞治疗过程中纤维化微环境中的作用尚未确定。为此，研究者旨在研究宿主FSTL1是否通过调节干细胞暴露的纤维化微环境来影响肝纤维化中干细胞的治疗效果。使用Fstl1缺陷小鼠，研究发现Fstl1缺陷消除了对干细胞的治疗效果。

通过分析MSC移植后小鼠纤维化肝脏的单细胞转录组谱，研究确定了有效巨噬细胞亚群（Ly6C−CX3CR1+）和Fstl1缺陷小鼠中该亚群的细胞数量不足。此外，研究揭示了FSTL1促进MSC介导的巨噬细胞早期募集，这对于MSC在纤维化条件下的免疫抑制能力是必不可少的。机制上，FSTL1通过CD14/TLR4/NF-κB轴抑制ATP6V1G2表达和CCR2溶酶体降解，促进CCR2的快速循环。研究数据表明，FSTL1促进早期巨噬细胞募集，以促进干细胞治疗期间随后有效的巨噬细胞积累，并可能作为肝硬化患者对干细胞治疗反应的预测生物标志物。

图1 工作模型（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02162-6