与年龄相关的胸腺退化增加了老年人患癌症和感染的几率，但驱动机制及其对外周T细胞的影响仍不清楚。

2025年10月24日，四川大学胡洪波、张惠媛、胡佳及陆军军医大学吴玉章共同通讯在Nature Aging（IF=19.4）在线发表题为“Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging”的研究论文，该研究通过对从婴幼儿到百岁老人的胸腺和外周血样本进行大规模单细胞多组学测序，构建了详尽的人类免疫衰老图谱。在胸腺中，研究人员发现衰老降低了早期胸腺祖细胞的T谱系潜力，但增加了先天淋巴细胞谱系潜力。老化的胸腺富含成熟的T细胞，具有低 SOX4表达和炎症特征，但胸腺上皮细胞和组织限制性抗原表达耗尽。在外围，确定了T细胞衰老的转录特征，并建立了基于幼稚T细胞的免疫年龄预测模型。此外，将CD38确定为近期胸腺移民的标志物。最后，单细胞T细胞受体（TCR）库测序确定了记忆/效应T细胞内TCR库多样性的变化，并在衰老过程中扩增了病毒特异性T细胞。总的来说，该研究提供了对人类胸腺退化和外周T细胞衰老的见解，并可以为恢复受损T细胞免疫的策略提供信息。

胸腺是T淋巴细胞发育、成熟及建立自身免疫耐受的核心器官，也是机体最早发生衰老的器官—人类胸腺在青春期后便开始快速萎缩。然而，目前对胸腺的认知大多源于小鼠模型。值得注意的是，人类与小鼠在胸腺器官发育和T细胞免疫建立等方面存在差异：人胸腺器官在胚胎期发育完成并达到功能成熟，且T细胞免疫在出生时已构建完成；而小鼠胸腺在胚胎期功能仍不成熟，在出生后2-3周才完成T细胞库的构建。

此外，之前人们未认识到成体胸腺功能的重要性，但近年研究表明，胸腺切除患者的全因死亡率和癌症风险增加，说明成体胸腺功能对终身免疫健康的持续贡献。因此，在人体中解析胸腺衰老的细胞分子事件及其对T细胞发育的影响具有重要的生理与临床意义。

外周T细胞与年龄相关的变化（图源自Nature Aging ）

在这项研究中，研究团队使用单细胞测序技术，分析了来自年轻和老年个体（从婴幼儿到百岁老人）的胸腺及外周血的387762个细胞。研究团队发现，在胸腺内，衰老会降低早期胸腺祖细胞的T细胞谱系潜能，但增强了先天性淋巴细胞谱系潜能。衰老胸腺中富含 SOX4 低表达、具有促炎特征的成熟T细胞，但胸腺上皮细胞及组织限制性抗原的表达显著减少。在外周中，研究团队鉴定了T细胞衰老的转录特征，并建立了基于初始T细胞转录组的免疫衰老预测模型—n-TIME。

该模型在独立验证中表现出高准确性，不仅能精准评估生理免疫年龄，还成功揭示了百岁老人的“免疫年轻态”，以及病毒感染和自身免疫疾病患者的“免疫加速衰老”，为临床评估免疫状态提供了一种强大工具。此外，该研究还发现，CD38可作为胸腺近期迁出细胞的标志物。最后，单细胞T细胞受体（TCR）库测序揭示，衰老过程中记忆/效应T细胞及扩增的病毒特异性T细胞的TCR库多样性发生改变。总的来说，这项研究揭示了人类胸腺退化与外周T细胞衰老的机制，有望为恢复受损T细胞免疫的策略提供参考。

参考信息：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00990-3#Sec41