神经过度兴奋在临床上与淀粉样蛋白β (Aβ)病理和阿尔茨海默病认知障碍(AD)相关。

2025年2月26日，中国科学技术大学申勇、Gao Feng、毕丹蕾共同通讯在Neuron（IF=14.7）在线发表题为“BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究发现BACE1依赖性GABAA受体裂解导致阿尔茨海默病神经过度兴奋和疾病进展。

神经过度兴奋——过度自发或诱发的神经元放电——显著促进神经系统疾病中的神经变性和认知障碍，包括阿尔茨海默病(AD)、癫痫发作、慢性神经炎症和创伤性损伤。由于神经过度兴奋的促进，这些疾病中的每一种都会增加神经变性的风险。因此，了解神经过度兴奋的潜在机制可能有助于预防神经变性和认知衰退的干预措施的开发。一系列有希望的相关研究表明，GABAA受体(GABAAR)产生的抑制电流可以防止神经元过度兴奋。临床数据显示，GABAAR突变增加了神经过度兴奋的风险和人类癫痫综合征的发病机制，GABAAR激动剂在多种神经疾病中缓解了神经过度兴奋。此外，GABAAR α1，β3，和γ2亚单位敲除小鼠模型均表现出癫痫棘波，GABAAR功能的恢复已被证明可改善AD小鼠模型的认知功能。这些证据支持以下观点:GABAAR功能的中断可能会促进包括AD和癫痫在内的神经过度兴奋和认知障碍。

在AD脑中，主要在神经元中表达的跨膜天冬氨酰蛋白酶β-分泌酶(BACE1)负责切割淀粉样前体蛋白(APP ),并支持淀粉样蛋白β (Aβ)斑块的形成，这是AD的病理特征。已知创伤性脑损伤和慢性神经炎症都会促进Bace1转录。此外，在脑损伤和慢性神经炎症后观察到BACE1的快速和大量积累，和患有轻度认知障碍(MCI)和AD的人脑中BACE1水平也上调。

机理模式图（图源自Neuron）

该研究表明在AD小鼠模型APP23中，GABAA受体(GABAAR)电流降低与海马颗粒细胞过度兴奋有关。β-分泌酶(BACE1)水平升高，β-分泌酶负责产生Aβ肽，导致APP23小鼠和AD患者大脑中GABAAR β1/2/3亚单位的异常裂解。此外，BACE1依赖的β亚单位裂解导致BACE1转基因小鼠GABAAR介导的抑制电流降低。最后，研究表明APP23小鼠的神经过度兴奋、Aβ负荷和空间记忆缺陷表型在不可裂解的β3亚单位突变体的颗粒细胞表达后显著降低。总的来说，该研究证实BACE1依赖的GABAAR β亚单位裂解促进病理性过度兴奋，这种过度兴奋已知会导致AD脑中的神经变性和认知障碍，这表明阻止裂解可以减缓疾病进展。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00078-9