肠化生(IM)分为完全肠化生(CIM)和不完全肠化生(IIM)。被诊断为IIM的患者对胃癌的易感性增加，强调了早期筛查措施的迫切需要。除了与诊断相关的复杂性外，驱动IIM患者胃癌进展的确切机制仍然知之甚少。OLFM4在几种类型的肿瘤中过表达，包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌和卵巢癌，其表达与肿瘤进展有关。

2024年6月7日，中山大学张常华、何裕隆、Li Jia及汕头大学章斐然共同通讯在Molecular Cancer （IF=37）在线发表题为“OLFM4 promotes the progression of intestinal metaplasia through activation of the MYH9/GSK3β/β-catenin pathway”的研究论文，该研究表明，OLFM4在IIM中的表达高度升高，与CDX2和MUC2相比，对IIM的诊断准确性更高。OLFM4和MYH9在IM类器官和PLGC动物模型中过表达。此外，OLFM4与Myosin heavy chain 9 (MYH9)结合，通过Wnt信号通路加速GSK3β的泛素化，导致β-catenin水平升高，促进PLGC细胞的增殖和侵袭能力。

总之，OLFM4是一种新的IIM生物标志物，可作为确定早期胃癌筛查关键人群的重要辅助手段。最后，该研究确定了参与IM进展的细胞信号通路。

胃癌(Gastric cancer, GC)是一个重要的健康问题，发病率和死亡率分别排名第五和第四。目前全世界胃癌的早期诊断率低于20%，远低于日本和韩国的50%-60%。这主要是由于胃癌的隐性发病，以及密集早期筛查的巨大成本，目前还不可行大规模筛查。有针对性地监测癌前病变，将其纳入高危人群进行关键监测，可以提高早期胃癌(EGC)筛查的效率和经济效益。幽门螺杆菌(HP)、致癌物、高盐、胆油酸、烟草或酒精等因素对正常胃黏膜的慢性刺激可导致慢性萎缩性胃炎(CAG)、肠化生(IM)、胃发育不良直至腺癌的病理进展，这一过程被称为“Correa级联”。

肠化生是胃癌相关癌前病变的重要组成部分。根据Lauren的分类，大约80%的胃癌病例被归为肠型，肠型源于肠上皮化生的粘膜。肠化生是由于胃正常粘膜上皮受到慢性炎症刺激，导致壁细胞萎缩，形成杯状细胞和肠细胞。虽然肠样上皮取代了失去的胃腺，但这一过程的特点是分化受损和非典型再生，增加了癌症的风险。因此，与健康个体相比，肠化生患者发生癌症的风险明显更高。

文章模式图（图源自Molecular Cancer ）

不完全肠化生(IIM)发生胃腺癌的风险是完全肠化生(CIM)的4~11倍。由于不同亚型的肠化生表现出不同程度的癌症风险，因此识别IIM是必要的。目前，HE染色和AB-PAS染色是评估IIM的主要方法。然而，对于非病理学家和非胃肠道病理学专家来说，染色解释可能具有挑战性。因此，制定合适的IIM诊断标志物，识别“高危”IIM人群，确定关键筛查靶点，可提高内镜检查效率，提高EGC诊断率，显著降低相关医疗费用。

OLFM4又称Olfactomedin-4、GW112或hGC-1，是一种属于嗅觉调节蛋白家族的糖蛋白。OLFM4在正常胃粘膜中不表达，但在小肠和结肠中表达。研究强调OLFM4在调节肠道干细胞中的重要作用。事实上，OLFM4的关键生物学功能之一是通过与粘附分子、细胞骨架和细胞外基质相互作用来调节细胞粘附和细胞迁移。研究表明，OLFM4在胃癌和结直肠癌中表达升高，尤其是在肿瘤形成早期。然而，以往的研究并未探讨OLFM4在不同肠化生严重程度中的差异表达，以及OLFM4促进肠化生进展的机制。Wnt/β-catenin信号通路的激活对于肿瘤的侵袭和转移至关重要。表型上，Wnt/β-catenin在86%的肠化生和95%的胃癌中呈阳性表达。

该研究重点是评估OLFM4在IIM中的表达。目的是利用OLFM4作为分类器构建预测模型来区分不同类型的肠化生。此外，该研究还探索了OLFM4参与胃粘膜肠化生进展的潜在机制和激活的信号通路。

参考消息：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02016-9