RIPK1 是多种细胞死亡途径的主要调节因子，包括细胞凋亡和坏死性凋亡以及炎症。重要的是，在肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和阿尔茨海默病 (AD) 的动物模型以及人类 ALS 和 AD 中，RIPK1 的激活也被证明可以促进发生坏死性凋亡的细胞中促炎细胞因子的转录诱导。不可切割的 RIPK1 变体（D324V 和 D324H）的罕见人类遗传携带者表现出反复发烧和促炎细胞因子转录增加的明显症状。多种 RIPK1 抑制剂已进入人体临床试验，作为人类炎症和神经退行性疾病（如 ALS 和 AD）的新疗法。然而，目前尚不清楚 RIPK1 激酶活性是否以及如何直接介导与细胞死亡无关的炎症，因为尚未探索 RIPK1 的核功能。

2022年6月3日，中国科学院上海有机化学研究所，加州大学圣地亚哥分校，哈佛医学院等多单位合作，袁钧瑛及李婉津作为通讯作者在Cell Research 在线发表题为”Nuclear RIPK1 promotes chromatin remodeling to mediate inflammatory response“的研究论文，该研究表明核 RIPK1 在物理上与 BAF 复合体相关。在 RIPK1 激活后，RIPK1/BAF 复合物被特定的转录因子募集到由 H3K4me1 和 H3K27ac 标记的活性增强子和启动子。激活的核 RIPK1 介导 BAF 复合物的关键成分 SMARCC2 的磷酸化，以促进染色质重塑和特定促炎基因的转录。

在表达不可切割的 RIPK1 的细胞中发现核 RIPK1 活化和 RIPK1/BAF 介导的染色质重塑活性增加，并且在 ALS 的动物模型和人类病理样本中发现活化的 RIPK1 在活性增强子和启动子上的富集增加。总之，该研究结果表明，RIPK1 激酶作为细胞核中的转录辅助调节剂，可以将细胞外刺激传递给 BAF 复合物以调节染色质的可及性并直接调节参与介导炎症反应的特定基因的转录。

RIPK1 是炎症信号传导以及多种细胞死亡途径（包括细胞凋亡和坏死性凋亡）的主要调节因子。在 TNFR1 信号通路中激活 RIPK1 激酶可促进其与 FADD 和 caspase-8 相互作用形成复合物 IIa 介导 RIPK1 依赖性细胞凋亡 (RDA) 或与 RIPK3 形成复合物 IIb 促进坏死性凋亡，而复合物 IIa 和复合物 IIb 存在于细胞质中，已显示 RIPK1 的激活可促进肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和阿尔茨海默病 (AD) 动物模型以及人类 ALS 和 AD 中促炎细胞因子的转录诱导。 

RIPK1 变体（D324V 和 D324H）的罕见人类遗传携带者可阻断由 caspase-8 介导的 RIPK1 失活裂解，表现出反复发热和促炎细胞因子转录增加的明显症状。多种 RIPK1 抑制剂已进入人体临床试验，作为人类炎症和神经退行性疾病（包括 ALS 和 AD）的新疗法。然而，目前尚不清楚 RIPK1 的激活如何直接促进促炎细胞因子的转录，而不依赖于细胞死亡，因为尚未探索 RIPK1 的核功能。

文章模式图（图源自Cell Research ）

哺乳动物基因组 DNA 紧密包装在染色质中，染色质必须通过 ATP 依赖性重塑复合物进行调节，以允许特定基因的可及性和转录。BRG1/BRM 相关因子 (BAF) 染色质重塑复合物是酵母中 SWI/SNF 复合物的哺乳动物同源物，是基因表达和高级染色质组织的重要调节因子，通过以 ATP 依赖性方式置换核小体以响应发育和环境信号来调节染色质的可及性。此外，基因组区域的功能状态用差异修饰的组蛋白标记。活性增强子 (AE) 区域以高水平的H3K4me1和H3K27ac为标志。然而，目前尚不清楚细胞如何通过调节染色质对环境信号的可及性来选择性地促进炎症因子的转录诱导。

在这里，该研究探索了细胞核中激活的 RIPK1 调节促炎细胞因子转录诱导的机制。研究发现了一种核 RIPK1/BAF 复合物，它参与促进促炎反应的转录诱导。该研究表明 RIPK1/BAF 复合物被已知参与介导 AE 和激活的启动子 (APs) 的特定转录因子募集，这些因子在 RIPK1 被激活时由 H3K4me1 和 H3K27ac 标记，并介导 SMARCC2 的磷酸化，进而促进染色质参与介导炎症反应的特定基因的重塑和转录。

抑制 RIPK1 激酶活性通过使 BAF 复合物的关键成分 SMARCC2 失活来阻断炎症因子的转录。总之，该研究结果表明，RIPK1 激酶通过将来自细胞外刺激的信号传递到 BAF 复合物，在细胞核中发挥重要的信号传导功能，以调节参与介导炎症反应的特定基因的染色质可及性和转录。