乙型肝炎病毒（HBV）感染与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）对肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境（TME）的影响尚不清楚。
2025年11月6日，哈尔滨医科大学郝大鹏，邰升和郑桐森共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为“An etiology-stratified single-cell atlas identifies FABP4 as a prognostic marker for MASLD-related HCC”的研究论文。该研究比较了不同病因HCC患者的预后，发现HBV+MASLD+ HCC患者在免疫治疗后表现出最佳的临床结局。与MASLD- HCC相比，MASLD+ HCC显示出CD8+ T细胞浸润增加和巨噬细胞丰度降低。在HBV+ HCC中，肿瘤反应性及肿瘤特异性T细胞评分、耗竭标志物表达以及M1型巨噬细胞特征均显著高于HBV- 病例。
HBV+MASLD+ HCC还具有更高比例的前体耗竭CD8+ T细胞。此外，在MASLD相关HCC中，FABP4主要在内皮细胞中表达，并受PPARγ调控。FABP4促进了血管正常化并增强了CD8+ T细胞浸润。机制上，FABP4过表达上调了多个血管稳定基因并下调了不稳定基因，此过程与Notch1信号通路激活相关。在MASLD相关HCC小鼠模型中，使用BMS309403抑制FABP4会削弱抗PD-1疗效，并减弱血管正常化及细胞毒性CD8+ T细胞浸润。临床数据分析显示，高FABP4表达与更好的预后相关。综上，本研究结果揭示了HCC中病因异质性的免疫景观，并确定FABP4是指导MASLD相关HCC免疫治疗的潜在预后生物标志物。
肝癌是全球范围内第六大高发癌症及第三大癌症相关死亡原因。肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌的主要亚型，是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，其致病因素多样，包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒感染、酒精相关性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及其他较为少见的危险因素。当前，HCC 的病因谱正经历从病毒相关性向非病毒性肝病的转变。
虽然慢性 HBV 感染仍是中国 HCC 的主要病因并构成重大公共卫生问题，但 MASLD 的患病率已从 2008–2010 年期间的 25.4% 上升至 2015–2018 年间的 32.3%，预计到 2030 年将增长 86%。因此，MASLD 有望成为亚洲地区日益重要的 HCC 危险因素。在此背景下，同时患有 MASLD 与 HBV 感染的 HCC 患者数量预计将呈上升趋势，这提示了未来可能的疾病分布特征。
越来越多的证据表明，HBV 相关 HCC 与 MASLD 相关 HCC 在临床病理因素、生存结局、分子特征以及对治疗的反应方面存在显著差异。基于 IMbrave150 试验的可靠数据，阿特珠单抗联合贝伐珠获批准用于晚期 HCC 的一线治疗，标志着十余年来首个疗效显著超越索拉非尼的方案，开启了肝癌免疫治疗时代。然而，基于病因的亚组分析显示，该方案仅对 HBV 相关 HCC 患者带来总生存期（OS）获益，而对非病毒相关 HCC 患者则未见明显改善，提示 MASLD 相关 HCC 患者对免疫治疗的应答欠佳。尽管如此，部分研究显示 MASLD 与晚期 HCC 患者接受阿特珠单抗-贝伐珠治疗的不良结局并无关联。因此，HBV、MASLD 及其共存状态对免疫治疗反应及预后的影响，以及它们在免疫微环境中的差异，目前尚不明确。MASLD 相关 HCC 能否从免疫治疗中获益，以及哪一类患者群体最有可能产生应答，亦属未知。
模式机理图（图片源自Journal of Hepatology ）
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术为解析肿瘤微环境提供了关键的高分辨率工具。近年来，通过对 HCC 患者进行 scRNA-seq 分析，肿瘤异质性得以阐明，新的细胞状态亦被识别，这为揭示 HCC 发生机制及其耐药性，以及发现预后标志物和治疗靶点奠定了理论基础。然而值得注意的是，已纳入研究的 HCC 患者多为 HBV 阳性，鲜有研究深入探讨不同病因对 HCC 影响的差异。最为关键的是，目前尚缺乏针对由 MASLD 及双重病因（如同时合并 MASLD 与 HBV 感染）所致 HCC 患者的全面单细胞图谱。在本研究中，作者比较了不同病因 HCC 的免疫治疗反应及临床结局，并对 24 例肿瘤样本进行了 scRNA-seq，以揭示病因特异性的肿瘤微环境差异。研究发现，MASLD 相关 HCC 中 FABP4 表达显著，作者通过生物信息学分析及体内外实验进一步探讨了其功能与临床意义。值得注意的是，本研究首次在单细胞分辨率下描绘了 HBV–MASLD+ 与 HBV+MASLD+ HCC 的肿瘤微环境图谱，为识别可能从免疫治疗中获益的 MASLD 相关 HCC 亚群提供了见解。
原文链接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02609-1