人类的大脑在个体间以及不同的时间里会有明显的差异，而这种差异不能单独的从某种细胞的角度去解释，因此，整体探索大脑中细胞的表达谱、分析这些基因表达在细胞之间的相关性以及细胞之间的协同作用将会更好的帮助人们理解这些差异。

近日，来着美国哈佛大学和布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的Steven A. McCarroll和Sabina Berretta研究团队合作在Nature杂志上发表题为A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia的研究论文，该研究通过对191年龄不等捐赠者的前额皮质进行单核RNA测序分析发现在精神分裂症和衰老这两种疾病中神经元和星形胶质细胞的互作协调模式是显著下降的。

作者首先对191名（22-97岁不等，其中97位无精神分裂症，94位有精神分裂症）捐赠者的冷冻前额叶皮质样本进行了单核RNA测序，并对测序结果进行质量监控，一共分析了1218284个细胞核的测序数据，并根据基因的表达特征分成7类细胞：谷氨酸能神经元、GABA能神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞、小胶质细胞、上皮细胞以及其他类型的细胞。测序结果显示，细胞类型特异性基因表达水平在个体间存在显著差异，为了确定这些差异在细胞类型之间是否有相关性或表达一致性，作者使用了潜在因素分析算法，这种分析方法可以从许多测量值一起波动的趋势中推断潜在的关联因素。此外，作者同时分析了来自所有细胞类型的细胞类型分辨率数据，使用个体间差异来识别不同细胞类型中表达模式之间的关系。通过以上分析发现精神分裂症仅与其中一个潜在因素（LF4）相关，这一因素也与供体年龄相关，有精神分裂症和没有精神分裂症的供者都表现出LF4随年龄的下降。进一步分析发现，LF4主要涉及了谷氨酸能神经元、GABA能神经元以及星形胶质细胞中基因的表达。基因富集分析结果显示，在神经元细胞中LF4涉及突触功能基因的表达增加，而在星形胶质细胞中LF4参与的基因主要涉及脂肪酸和胆固醇生物合成和输出。

图1 测序分析策略图

为了从具体的生物功能方面理解以上分析结果，作者重点研究了神经元的突触功能和星形胶质细胞的突触粘附、神经递质摄取和胆固醇生物合成功能。作者发现与星形胶质细胞这些功能相关的基因表达与作用于神经元细胞突触功能的基因表达密切相关。由于该基因表达程序涉及对神经元和星形胶质细胞中突触成分基因表达的协同作用，因此作者称之为SNAP。进一步作者发现在精神分裂症和衰老这两种涉及认知灵活性和可塑性下降的疾病中，星形胶质细胞、谷氨酸能神经元和GABA能神经元均显示出相应程度的SNAP表达减少。

总的来说，该工作基于单核NRA测序和潜在因子分析算法发现SNAP独特的星形细胞和神经元成分都涉及衰老和精神分裂症遗传风险因素相关的基因。并且发现即使在年龄相近的健康人群中，SNAP在数量上也存在差异，这可能为正常人类个体间存在差异提供一种解释。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07109-5