上海研讨会-2017年7月28日
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会议时间：2017年7月28日星期五
会议地点：中科院生化细胞所生化大楼312报告厅
主办单位：中国科学院系统生物学重点实验室
会议主席中科院生化细胞所吴家睿研究员宣布研讨会开始，并简单地介绍了会议举办的目的和背景。该研讨会是为了结合重大研究计划的启动，交流前沿科研进展，宣讲相关政策，解答相关问题。
会议首先由重大研究计划专家组组长中科院上海药物所所长蒋华良研究员介绍了重大研究计划从立项到批准再到指南发布的来龙去脉，以及重大研究计划的主要研究内容和关注的科学问题，并对大家关注的共性问题进行了现场解答。他在报告中对计划启动必要性，国际进展与趋势，研究内容与目标，项目遴选原则进行了详细地宣讲，强调前期的重点项目要体现化学与生物的紧密合作和交叉，后期的集成将按项目群来做。今年计划批准重点项目3-5项，300-400万/项，4年；培育项目15-20项，70-80万/项，3年。要紧扣指南写项目申请书，要仔细看限项规定。
随后，10名来自不同单位的科研人员受邀简要介绍了他们最近的工作进展，与其他参会人员围绕“生物大分子动态修饰与化学干预”为主题进行了探讨和交流。来自上海、浙江和江苏近30个单位的超过150名科研工作者（50%为教授和研究员）参加了本次重大研究计划学术研讨会和政策宣讲会。具体报告内容简述如下：
1. 黄行许，上海科技大学，介绍了其课题组在早期胚胎发育过程中表观修饰重编程方面的相关工作,包括早期胚胎重编程的DNA甲基化谱，染色质三位空间结构变化图谱，基因组功能元件的图谱等。他指出解决重要的生物问题需要更先进的化学工具和技术的开发，十分期待与化学家紧密合作。
2. 杨弋，华东理工大学，介绍了他课题组在合成生物分子探针与细胞实时监控技术等方面的相关工作，包括早期的检测蛋白质巯基nitrosylation的探针，近期通过发展荧光蛋白检测细胞内氧化还原平衡，NADH/NADPH重要代谢物以及通过合成的荧光蛋白AFP进行细胞实时成像和蛋白相互作用检测等工作。
3. 王平，上海交通大学，介绍了他在生物大分子的精确合成与修饰方面的工作，包括通过寡糖合成，多肽合成，糖肽连接，多肽连接等多个步骤对复杂糖蛋白EPO进行全合成的出色工作。
4. 陈兴，北京大学，介绍了他课题组在动态糖基化的化学标记与干预等方面的工作。他指出尽管美国、欧洲和中国均推出了各自的脑研究计划，但这些计划对大脑糖基化几乎没有涉及。他们的工作实现了非天然糖细胞选择性、组织特异性的代谢标记，特别是在小鼠脑部糖基化的标记与成像。在未来工作中，他们计划继续开发新的方法和技术（糖修饰和去修饰酶的小分子抑制剂，糖的合成、化学糖蛋白质组学），以及加强这些技术在生物学机制研究中的应用（脑、干细胞、肿瘤）。
5. 谭敏佳，中科院上海药物所，介绍了他们在基于质谱的蛋白翻译后修饰研究方面的工作，主要思路是通过在高精度质谱检测到多肽上的质量位移（mass shift）鉴定蛋白质上全新的翻译后修饰，特别是组蛋白赖氨酸上的各种修饰。这其中最具影响力的工作是新发现的豆蔻酰化修饰，其修饰可以通过影响表观遗传和染色质的三维结构调控基因的表达。他还介绍了课题组近期关于细胞内蛋白上succinylation，malonylation 和glutarylation修饰的研究成果，这些修饰来源于细胞内重要的代谢中间产物，可以帮助蛋白感知细胞内能量代谢平衡发生的变化，从而调控相应信号通路做出响应。
6. 许琛琦，中科院生化和细胞所，介绍了课题组关于胆固醇修饰与肿瘤免疫方面的工作。他首先给大家介绍了肿瘤免疫治疗的背景知识，然后着重介绍了胆固醇代谢在这一过程中所起的重要作用。他们发现，蛋白酶ACAT1可以催化胆固醇的酯化从而清除细胞内过量的胆固醇，而抑制ACAT1后细胞内升高的胆固醇水平可以有效地提高CD8+ T细胞对肿瘤的杀伤能力。基于这一思路，他们筛选并发现了一个全新的ACAT1抑制剂，具有很好的肿瘤免疫治疗效果。
7. 赵世民，复旦大学，介绍了他们课题组在代谢物修饰蛋白质的生理病理意义等方面的工作。他指出细胞内代谢酶具有催化活性，而代谢物没有催化活性，但是代谢物的异常变化是导致疾病的发生的主要诱因之一。他们的工作重点关注细胞内重要代谢物对蛋白的共价修饰，或非共价变构结合调控，并深入研究这些修饰所产生的重要生物学功能。报告中具体介绍的工作包括代谢物alpha-KG降低激活HIF通路，赖氨酸succinylation调控细胞内能量代谢, 高同型半胱氨酸调控细胞内氧化还原平衡等。
8. 杨财广，中科院上海药物所，主要介绍了他们课题组在关于RNA甲基化修饰的小分子干预方面的工作。 m6A 是RNA上一个重要的表观遗传修饰，而FTO是第一个被报道的可以调控这个修饰的去修饰酶。杨财广研究员的工作通过结合基于蛋白结构的理性分子设计和化学改造，发展了一系列针对FTO和相关m6A甲基化修饰调控酶的选择性抑制剂，并将这些抑制剂应用于AML等疾病治疗的初步探索中。
9. 陈熹， 南京大学，代表张辰宇，曾科教授课题组介绍了他们在肿瘤中microRNA的甲基化修饰及其功能方面的相关研究。 microRNA包括循环型和分泌型, 关于分泌型miRNA的分拣和分泌机制尚不清楚。他们的研究聚焦在m6A甲基化修饰在这一过程中起的重要作用。他们发现与正常组织比较，肺癌组织中miRNA的m6A修饰丰度增高，增强其被分泌到血清中的稳定性。另外，他们在肝炎、肝硬化病人血清中也发现类似的现象。
10. 张健，上海交通大学医学院，介绍了他们课题组近期在组蛋白乙酰化功能的化学干预的研究成果。他指出国内在组蛋白乙酰化研究方面有雄厚的基础和出色的结果，而化学探针在推动这些研究的过程起着重要作用。他们近期通过基于结构的理性分子设计，发展了一个first-in-class针对组蛋白去乙酰化酶SIRT6的别构激活剂，通过与上海交通大学医学院陈国强院士课题组合作，他们发现该激活剂可以有效阻滞肝癌细胞周期，抑制肝癌生长，并对于其它肿瘤也有很好的抗肿瘤活性。
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