点评丨陈凯先 院士

责编丨迦溆（ BioArt） 

表观遗传调控是生命稳态维持的重要机制。其中，组蛋白乙酰化和机体生理功能及病理表征密切相关。作为组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases，HDACs)家族中的一个成员，SIRT6主要对组蛋白H3K9Ac和H3K56Ac进行去乙酰化，一直是人类衰老、代谢及肥胖、糖尿病、炎症、肿瘤等病理过程研究的明星分子。不同于大部分蛋白需要抑制剂，SIRT6作为组蛋白去乙酰化酶一直期待能有激动剂突破，为延缓衰老、治疗糖脂代谢类疾病及抗肿瘤研究提供新的路径。然而，目前尚未有可用于靶标功能研究和验证的SIRT6小分子激动剂报道。

10月29日，上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室张健与陈国强两个课题组合作，在Nature Chemical Biology发表了题为Identification of a cellularly active SIRT6 allosteric activator的药物设计研究论文，报道首个(First-in-class)具有功能性SIRT6变构激动剂——MDL-800，并证实了SIRT6激动剂可以通过阻断细胞周期抑制肝癌细胞增殖，为SIRT6作为新靶标的确认提供了证据，也为该靶标药物开发提供了优质的先导化合物基础。

他们首先通过课题组发展的Allosite工具（下图），发现SIRT6的一个潜在变构位点，继而利用虚拟筛选和荧光FPL方法获得两个可以微弱激活SIRT6的苗头化合物，经过系统的药物化学结构修饰获得先导化合物MDL-800。

高效液相/质谱等方法的酶动力学揭示MDL-800是通过提高SIRT6对于底物亲和力及去乙酰化酶催化效率来发挥激动活性。MDL-800在HDAC家族的18个成员中对SIRT6具有很好的靶标选择性。他们利用结构生物学联合突变实验及大量生物物理方法，证实MDL-800作用于SIRT6上的一个全新变构位点(与Allosite结果吻合，下图)，并进一步确证了MDL-800是通过变构方式激活SIRT6去乙酰化酶活性而不影响SIRT6去长链酰化和ADP核糖转移酶活性。

该研究也利用MDL-800对SIRT6在肿瘤中潜在的靶标作用进行了药理学验证。MDL-800可以在肝癌细胞内特异性激活SIRT6组蛋白去乙酰化活性，下调H3K9Ac和H3K56Ac，阻断细胞周期阻滞从而抑制肝癌细胞增殖。在肝癌移植瘤动物及其敲除模型， MDL-800具有良好的在体特异性抑制肿瘤生长的效果（下图）。

专家认为，SIRT6激动剂MDL-800研究发现激活SIRT6去乙酰化酶活性可作为肝癌治疗的一种有效手段。MDL-800作为首个具有功能活性的SIRT6小分子激动剂，也可用于研究SIRT6去乙酰化酶活性在人体其他生理和病理过程中的广泛作用，为SIRT6在延缓衰老、抗炎、治疗糖脂代谢等疾病治疗提供新的思路。

据悉，上海交通大学医学院张健研究员、陈国强院士、徐颖副研究员为该论文共同通讯作者，黄志敏博士、赵君幸、邓玮博士、陈颖毅以及商佳琳为共同第一作者。此外，中国科学院上海药物研究所蒋华良院士、谭敏佳研究员、胡昊博士，多伦多大学闵金荣教授，贵阳医学院何彬教授，同济大学毛志勇教授，仁济医院林厚文教授，中国科学院上海健康研究所秦樾研究员对论文亦有贡献。 

陈凯先（中国科学院上海药物所研究员，中国科学院院士）

随着近年来我国经济实力的增长和基础生命医学研究的快速进步，我国药物研究和产业发展正进入创新发展的新阶段。长期以来，我国药物研究缺乏系统性的创新能力，主要是跟踪仿制国外药物，或者在国外发现的药物靶点与作用机理的基础上进行模仿式的创新（me too，me better），自主发现的药物作用新靶点、新机制和在此基础上发展的First-in-class新药，基本上还是空白。当前，我国基础医药研究和产业的蓬勃发展为新药研究带来新机遇。要实现药物研究由模仿创新向原始创新的提升，我国药物创新体系的格局就要有所调整和转变，科研机构和大学要更加重视 “ First-in-class ” 的新药研发；更加重视前瞻性、战略性新方法、新技术、新策略的研究，以引领方向，在国际竞争中抢占先机。为此，新药研究要主动对接基础研究前沿的新突破，第一时间吸收和应用生命科学和医学的最新知识、方法和技术，加强多种学科的交叉和融合。令人欣慰的是，近年来国内药学研究已经开始呈现这样的发展趋势。最近，上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室张健课题组/陈国强课题组在新靶点SIRT6上发展了原创变构激动剂，这一重要进展对于从表观遗传调控进行新药发现具有显著的创新意义。

SIRT6作为表观遗传调控机体生理及病理过程的重要蛋白酶，其功能最近几年在全球多个研究机构得到验证【1-6】。研究表明，SIRT6活性提高有利于抑制多种肿瘤生长及改善预后，促进代谢降低血中糖脂，抑制炎症和组织破坏，保护心脏降低心肌肥大和心衰机率，并可直接延长哺乳动物寿命。但如何才能对SIRT6活性发挥激动作用，迄今所知甚少。张健等发表在Nat Chem Biol上的这篇最新研究论文，向我们揭示了变构技术在蛋白激动剂开发中的突破性作用。

张健实验室是国际上药物设计变构技术的主要开拓者之一，在蛋白变构位点识别和变构激动剂/抑制剂发现方面做出了一系列卓有成效的工作。他们发现的SIRT6原创变构激动剂MDL-800，能够特异性地激动SIRT6去乙酰化酶活性，在G0/G1期阻断细胞周期从而抑制肝癌生长。MDL-800 体外和体内的系统研究数据提供了SIRT6成为肝癌药物发现新靶点的证据，也为我国新靶标的原创药物先导化合物发现提供了重要启示。

参考文献

1. Zhang W et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature.2018, 560(7720):661-665

2. Kugel S et al. SIRT6 suppresses pancreatic cancer through control of Lin28b. Cell. 2016, 165(6):1401-1415.

3. Masri S et al. Partitioning circadian transcription by SIRT6 leads to segregated control of cellular metabolism. Cell. 2014, 158(3):659-72

4. Kanfi Y et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012, 483(7388):218-21

5. Sebastián C et al. The histone deacetylase SIRT6 is a tumor suppressor that controls cancer metabolism. Cell. 2012, 151(6):1185-99.

6. Mao Z et al. SIRT6 promotes DNA repair under stress by activating PARP1. Science. 2011, 332(6036):1443-6.